Estudo randomizado de manutenção oral de azacitidina versus placebo em pacientes com LMA ou SMD após alo-SCT (AMADEUS)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 16 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado

2. Pacientes com diagnóstico de qualquer um dos itens abaixo:

   • LMA (CR1 ou CR2) de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS);
   • LMA secundária (definida como história prévia de SMD, doença hematológica antecedente ou exposição à quimioterapia; CR1 ou CR2); ou
   • MDS avançada ou de alto risco com um IPSS-R de ≥3,5 (intermediário 3,5 ou superior), incluindo leucemia mielomonocítica crônica (CMML) de risco intermediário ou alto (por exemplo, CPSS int-2 ou alto risco) (conforme IPSS-R)

   submetidos a alo-SCT usando regimes preparativos de condicionamento mieloablativo (MAC) ou condicionamento de intensidade reduzida (RIC) e com sangue periférico ou medula óssea como fonte de células-tronco hematopoiéticas.

3. Na hora do alo-SCT

   • Sem alo-SCT anterior; e
   • Não mais de 1 incompatibilidade de antígeno no locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 ou -DQB1 para doador relacionado ou não relacionado; e
   • Nenhum haplótipo ou doador de sangue de cordão umbilical; e
   • Explosão de medula óssea <5% para AML e <10% para pacientes com SMD
4. Capaz de iniciar a terapia entre 42 a 84 dias após o alo-SCT

5. Medula óssea pós-transplante

   1. Pacientes com LMA - contagem de blastos ≤ 5% confirmado dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo
   2. Pacientes com SMD - confirmação de RC pós-transplante com contagem de blastos ≤ 5% na medula óssea

6. Enxerto adequado de neutrófilos e plaquetas dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo definido como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L em dois testes consecutivos sem uso diário de fator de crescimento mieloide; e
   • Plaquetas ≥ 50 x 10^9/L em dois testes consecutivos sem transfusão de plaquetas em 1 semana

7. Função adequada dos órgãos:

   • Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) < 4 x limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina sérica < 2 x LSN. Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos (RBC) na medula óssea (ou seja, eritropoiese ineficaz) ou à síndrome de Gilbert
   • Creatinina sérica < 2 x LSN
8. Coagulação adequada (tempo de protrombina (PT) ≤ 15 segundos e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 40 segundos)
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Pacientes com GVHD adequadamente controlado (definido como GVHD grau <II com uso concomitante de corticosteroides equivalentes a prednisona em uma dose ≤ 0,5 mg/kg) podem ser incluídos

11. Podem participar mulheres com potencial para engravidar (FCBP), desde que reúnam as seguintes condições:

    1. Concordar em usar pelo menos dois métodos contraceptivos eficazes (contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura tubária; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado) ou praticar abstinência verdadeira durante o estudo e por 6 meses após o última dose da terapia do estudo e
    2. Ter um teste sérico de gravidez negativo (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) na triagem; e
    3. Ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (a critério do investigador) (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 72 horas antes de iniciar a terapia do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique abstinência total de contato heterossexual.
12. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem concordar com o uso de pelo menos dois métodos contraceptivos aprovados pelo médico durante o estudo e devem evitar ter filhos durante o estudo e por 3 meses após a última dose do estudo terapia
13. Entenda e assine voluntariamente um consentimento informado antes de quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo sendo conduzidos
14. Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo (ou seja, visitas clínicas nos locais de estudo são obrigatórias, salvo indicação em contrário para visitas de estudo) e outros requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

1. Uso de qualquer um dos seguintes após o transplante e antes de iniciar a terapia do estudo:

   • Qualquer quimioterapia usada para terapia adjuvante
   • Agentes/terapias em investigação não licenciados usados ​​28 dias antes do início da terapia do estudo
   • Azacitidina, decitabina ou outro agente hipometilante (HMA)
   • Lenalidomida, talidomida e pomalidomida usadas 28 dias antes do início da terapia do estudo
2. Indivíduos que foram submetidos a um transplante haploidêntico ou de sangue do cordão umbilical
3. GVHD ativo grau II ou superior (Estadiamento e classificação clínica de GVHD agudo)
4. Uso concomitante de corticosteroides equivalentes à prednisona em dose > 0,5 mg/kg
5. Infecção viral ativa conhecida com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV)
6. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
7. História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia anterior ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de os medicamentos experimentais (PIMs) e/ou predispõem o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal antes do alo-SCT
8. Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), coagulação intravascular disseminada, síndrome hemolítico-urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica (TTP)
9. História de malignidades prévias, exceto: carcinoma lobular de mama in situ, carcinoma basocelular ou espinocelular totalmente ressecado da pele ou carcinoma cervical tratado in situ, achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o tumor, nódulo, metástase (TNM) sistema de estadiamento clínico), SMD prévia, CMML, neoplasias mieloproliferativas (MPN) resultando em LMA secundária. Câncer tratado com intenção curativa ≥ 5 anos será permitido. Câncer tratado com intenção curativa < 5 anos antes não será permitido.

10. Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    • Angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica; e/ou
    • Infarto do miocárdio
11. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol
12. Fêmeas grávidas ou lactantes
13. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o paciente de participar do estudo.
14. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o paciente em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
15. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo