Randomiserad studie av oral azacitidin vs placebounderhåll hos AML- eller MDS-patienter efter Allo-SCT (AMADEUS)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 16 vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke

2. Patienter med en diagnos av något av följande:

   • AML (CR1 eller CR2) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering;
   • Sekundär AML (definierad som tidigare historia av MDS, tidigare hematologisk sjukdom eller exponering för kemoterapi; CR1 eller CR2); eller
   • Avancerad eller högrisk MDS med en IPSS-R på ≥3,5 (mellanliggande 3,5 eller högre) inklusive intermediär eller högrisk kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) (t.ex. CPSS int-2 eller högrisk) (enligt IPSS-R)

   genomgår allo-SCT med användning av myeloablativ konditionering (MAC) eller förberedande regimer med reducerad intensitet (RIC), och med antingen perifert blod eller benmärg som källa till hematopoetiska stamceller.

3. Vid tiden för allo-SCT

   • Ingen tidigare allo-SCT; och
   • Inte mer än 1 antigenfelparning vid HLA-A-, -B-, -C-, -DRB1- eller -DQB1-lokus för antingen besläktad eller obesläktad givare; och
   • Ingen haplotyp eller navelsträngsblodgivare; och
   • Benmärgsblast <5 % för AML och <10 % för MDS-patienter
4. Kan påbörja behandlingen mellan 42 och 84 dagar efter allo-SCT

5. Benmärg efter transplantation

   1. AML-patienter - blastantal ≤ 5 % bekräftat inom 28 dagar före start av studieterapi
   2. MDS-patienter - bekräftelse av CR efter transplantation med blastantal ≤ 5 % i benmärg

6. Adekvat neutrofil- och trombocyttransplantation inom 14 dagar före start av studieterapi definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L vid två på varandra följande tester utan daglig användning av myeloid tillväxtfaktor; och
   • Trombocyter ≥ 50 x 10^9/L vid två på varandra följande tester utan blodplättstransfusion inom 1 vecka

7. Tillräcklig organfunktion:

   • Serumaspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALAT) < 4 x övre normalgräns (ULN)
   • Serumbilirubin < 2 x ULN. Högre nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till förstörelse av aktiva röda blodkroppar (RBC) prekursorer i benmärgen (d.v.s. ineffektiv erytropoes) eller Gilberts syndrom
   • Serumkreatinin < 2 x ULN
8. Tillräcklig koagulation (protrombintid (PT) ≤ 15 sekunder och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 40 sekunder)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2
10. Patienter med adekvat kontrollerad GVHD (definierad som GVHD grad <II med samtidig användning av kortikosteroider motsvarande prednison i en dos ≤ 0,5 mg/kg) kan inkluderas

11. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) kan delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    1. Kom överens om att använda minst två effektiva preventivmetoder (oralt, injicerbart eller implanterbart hormonellt preventivmedel; tubal ligering; intrauterin enhet; barriärpreventivmedel med spermiedödande medel; eller vasektomerad partner) eller utöva sann abstinens under hela studien och i 6 månader efter sista dosen av studieterapi och
    2. Har ett negativt serumgraviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) vid screening; och
    3. Utför ett negativt serum eller urin (utredarens bedömning) graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 72 timmar innan studieterapi påbörjas. Detta gäller även om försökspersonen praktiserar fullständig avhållsamhet från heterosexuell kontakt.
12. Manliga patienter med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda minst två läkare godkända preventivmedel under studiens gång och bör undvika att bli far till ett barn under studiens gång och i 3 månader efter den sista dosstudien terapi
13. Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke från innan några studierelaterade bedömningar eller procedurer genomförs
14. Kunna följa studiebesöksschemat (d.v.s. klinikbesök på studieplatserna är obligatoriska, om inte annat anges för studiebesök) och andra protokollkrav

Exklusions kriterier:

1. Användning av något av följande efter transplantation och innan studieterapi påbörjas:

   • Eventuell kemoterapi som används för adjuvant terapi
   • Olicensierade prövningsmedel/terapier som används inom 28 dagar före start av studieterapi
   • Azacitidin, decitabin eller annat hypometylerande medel (HMA)
   • Lenalidomid, talidomid och pomalidomid används inom 28 dagar före start av studiebehandling
2. Försökspersoner som har genomgått en haploidentisk eller navelsträngsblodtransplantation
3. Aktiv GVHD grad II eller högre (akut GVHD klinisk stadieindelning och gradering)
4. Samtidig användning av kortikosteroider motsvarande prednison i en dos > 0,5 mg/kg
5. Känd aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)
6. Aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
7. Historik av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit), celiaki (d.v.s. sprue), tidigare gastrectomy eller övre tarmborttagning, eller någon annan GI-störning eller defekt som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av prövningsläkemedlen (IMP) och/eller predisponerar patienten för en ökad risk för gastrointestinal toxicitet före allo-SCT
8. Idiopatisk trombocytopen purpura (ITP), disseminerad intravaskulär koagulation, hemolytiskt uremiskt syndrom, trombotisk trombocytopen purpura (TTP)
9. Historik av tidigare maligniteter, förutom: lobulärt bröstkarcinom in situ, fullständigt resekerat basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller behandlat livmoderhalscancer in situ, tillfälligt histologiskt fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med tumör, nod, metastaser (TNM) kliniskt stadiesystem), tidigare MDS, CMML, myeloproliferativa neoplasmer (MPN) som resulterar i sekundär AML. Cancer som behandlats med kurativ avsikt ≥ 5 år tidigare kommer att tillåtas. Cancer som behandlats med kurativ avsikt < 5 år tidigare kommer inte att tillåtas.

10. Betydande aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna, inklusive:

    • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
    • Instabil angina eller angina som kräver kirurgisk eller medicinsk intervention; och/eller
    • Hjärtinfarkt
11. Känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin eller mannitol
12. Dräktiga eller ammande honor
13. Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra patienten från att delta i studien.
14. Alla tillstånd inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien
15. Alla tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien