Randomizovaná studie perorálního azacitidinu vs. udržovací léčba placebem u pacientů s AML nebo MDS po Allo-SCT (AMADEUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 16 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu

2. Pacienti s diagnózou některé z níže uvedených:

   • AML (CR1 nebo CR2) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO);
   • Sekundární AML (definovaná jako předchozí anamnéza MDS, předchozí hematologické onemocnění nebo expozice chemoterapii; CR1 nebo CR2); nebo
   • Pokročilý nebo vysoce rizikový MDS s IPSS-R ≥3,5 (středně 3,5 nebo vyšší) včetně středně nebo vysoce rizikové chronické myelomonocytární leukémie (CMML) (např. CPSS int-2 nebo vysoké riziko) (podle IPSS-R)

   podstupující allo-SCT s použitím myeloablativního kondicionování (MAC) nebo preparativních režimů kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) a s periferní krví nebo kostní dření jako zdrojem hematopoetických kmenových buněk.

3. V době allo-SCT

   • Žádné předchozí allo-SCT; a
   • Ne více než 1 neshoda antigenu v lokusu HLA-A, -B, -C, -DRB1 nebo -DQB1 pro příbuzného nebo nepříbuzného dárce; a
   • Žádný haplotyp nebo dárce pupečníkové krve; a
   • Výbuch kostní dřeně <5 % u AML a <10 % u pacientů s MDS
4. Schopnost zahájit terapii mezi 42 až 84 dny po allo-SCT

5. Potransplantační kostní dřeň

   1. Pacienti s AML - počet blastů ≤ 5 % potvrzen během 28 dnů před zahájením studijní terapie
   2. Pacienti s MDS – potvrzení CR po transplantaci s počtem blastů ≤ 5 % v kostní dřeni

6. Adekvátní přihojení neutrofilů a krevních destiček během 14 dnů před zahájením studijní terapie definované jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l ve dvou po sobě jdoucích testováních bez každodenního používání myeloidního růstového faktoru; a
   • Krevní destičky ≥ 50 x 10^9/l ve dvou po sobě jdoucích vyšetřeních bez transfuze destiček během 1 týdne

7. Přiměřená funkce orgánů:

   • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 4 x horní hranice normálu (ULN)
   • Sérový bilirubin < 2 x ULN. Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze připsat aktivní destrukci prekurzoru červených krvinek (RBC) v kostní dřeni (tj. neúčinná erytropoéza) nebo Gilbertovu syndromu
   • Sérový kreatinin < 2 x ULN
8. Adekvátní koagulace (protrombinový čas (PT) ≤ 15 sekund a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 40 sekund)
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Mohou být zahrnuti pacienti s adekvátně kontrolovanou GVHD (definovanou jako GVHD stupně <II se současným užíváním kortikosteroidů ekvivalentních prednisonu v dávce ≤ 0,5 mg/kg)

11. Ženy ve fertilním věku (FCBP) se mohou zúčastnit, pokud splní následující podmínky:

    1. Souhlaste s používáním alespoň dvou účinných antikoncepčních metod (perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo vasektomií partnera) nebo praktikujte skutečnou abstinenci po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení poslední dávka studijní terapie a
    2. mít negativní těhotenský test v séru (citlivost alespoň 25 mIU/ml) při screeningu; a
    3. Proveďte negativní těhotenský test v séru nebo moči (podle uvážení zkoušejícího) (citlivost alespoň 25 mIU/ml) do 72 hodin před zahájením studijní terapie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.
12. Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku musí v průběhu studie souhlasit s používáním alespoň dvou lékařsky schválených metod antikoncepce a měli by se v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední studii dávkování vyvarovat zplodení dítěte. terapie
13. Pochopte a dobrovolně podepište informovaný souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií
14. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy (tj. klinické návštěvy v místech studie jsou povinné, pokud není u studijních návštěv uvedeno jinak) a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Použití kteréhokoli z následujících po transplantaci a před zahájením studijní terapie:

   • Jakákoli chemoterapie používaná pro adjuvantní terapii
   • Nelicencovaná zkoumaná činidla/terapie použité během 28 dnů před zahájením studijní terapie
   • Azacitidin, decitabin nebo jiné hypomethylační činidlo (HMA)
   • Lenalidomid, thalidomid a pomalidomid použité během 28 dnů před zahájením studijní léčby
2. Subjekty, které podstoupily haploidentickou transplantaci nebo transplantaci pupečníkové krve
3. Aktivní GVHD stupeň II nebo vyšší (akutní klinický staging a grading GVHD)
4. Současné užívání kortikosteroidů ekvivalentních prednisonu v dávce > 0,5 mg/kg
5. Známá aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
6. Aktivní nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
7. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie (tj. sprue), předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná porucha nebo defekt GI, který může interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním hodnocené léčivé přípravky (IMP) a/nebo predisponují subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity před allo-SCT
8. Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), diseminovaná intravaskulární koagulace, hemolytický uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
9. Předchozí malignity v anamnéze, kromě: lobulárního karcinomu prsu in situ, plně resekovaného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo léčeného karcinomu děložního čípku in situ, náhodného histologického nálezu karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí nádoru, uzliny, metastázy (TNM) klinický stagingový systém), předchozí MDS, CMML, myeloproliferativní novotvary (MPN) vedoucí k sekundární AML. Rakovina léčená s léčebným záměrem před ≥ 5 lety bude povolena. Rakovina léčená s léčebným záměrem před < 5 lety nebude povolena.

10. Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců, včetně:

    • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok; a/nebo
    • Infarkt myokardu
11. Známá nebo suspektní přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol
12. Březí nebo kojící samice
13. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by pacientovi bránilo v účasti ve studii.
14. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil
15. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie