Rec-LH PD en veiligheidsprofiel bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme (RHYTHM)

Primair eindpunt De farmacodynamiek van LH en de vergelijking van de respons op LH en hCG zullen worden beoordeeld door middel van het meten van serumsteroïdenspiegels door middel van vloeistofchromatografie, tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS). Het primaire eindpunt is de serumtestosteronspiegel als reactie op toenemende doses LH (farmacodynamiek) en de vergelijking van de reactie op een vaste dosis hCG. De statistische hypothese is non-inferioriteit van de hoogste LH-dosis in vergelijking met de toegepaste vaste hCG-dosis.

Secundaire eindpunten

1. Volledig veiligheidsprofiel (zie hieronder, de betreffende paragraaf).
2. Identificatie van de LH-doseringen die nodig zijn om de normale testosteronproductie te herstellen bij mannen met verworven HH en van de relatie tussen toegediende LH en testosterontoename, b.v. in termen van % verhoging van het serumtestosteron per IE r-hLH. Deze parameter zal nuttig zijn voor toekomstige klinische studies op basis van LH.
3. Vergelijking van steroïdeprofielen, hormoongerelateerde profielen en serumspiegels van testiculaire steroïden na stimulatie door LH of hCG door immunoassay en door LC-MS/MS-techniek indien beschikbaar als gevalideerde methode. De LC-MS/MS-techniek maakt gelijktijdige detectie en kwantificering van meerdere steroïden mogelijk. De onderzoekers hebben eerder serumtesticulaire steroïdeprofielen bestudeerd bij mannen met het syndroom van Klinefelter na acute hCG-stimulatie en bij mannen met diabetes die chronisch werden behandeld met een fosfodiësterase 5-remmer (Santi, Granata et al. 2017). In in vitro systemen toonden de onderzoekers aan dat LH en hCG een vertekende signalering vertonen in Leydig-cellen, waar LH een gedeeltelijke agonist is van de LHCGR op progesteronproductie, terwijl hCG een volledige agonist is. Beide hormonen waren echter gelijk wat betreft testosteronproductie (Riccetti, Yvinec et al. 2017). Dit punt is klinisch relevant omdat progesteron een pro-inflammatoir hormoon is (Zitzmann, Erren et al. 2005). Mocht de gelijkenis van de twee gonadotropines op de productie van testosteron samengaan met een hogere progesteronsecretie in het geval van hCG, dan verdient deze bevinding mogelijk verder onderzoek.
4. Testiculaire grootte

Onderzoeksopzet Dit is een multicenter, longitudinaal, interventioneel, gerandomiseerd, open-label, fase I/II klinisch onderzoek. Volgens de onderzoeksvragen is de studie opgezet om de LH-farmacodynamiek bij mannen te karakteriseren, vergeleken met de standaardbenadering, vertegenwoordigd door hCG-toediening, en om het rLH-veiligheidsprofiel te evalueren.

Het centrum op de PI-site (Unit 1 - Modena) coördineert de studie en bereidt de randomisatielijst voor in permuterende blokken, die naar elk inschrijvend centrum wordt gestuurd. Bovendien zal eenheid 1 gecentraliseerde hormoonmetingen uitvoeren aan het einde van de studie, de monitoring van de centra coördineren, de onderzoeksdatabase onderhouden en de verzamelde gegevens analyseren. Ten slotte zal de apotheek van eenheid 1 IMP ontvangen en de geneesmiddelenvergelijker kopen, de geneesmiddelen verpakken en distribueren die nodig zijn voor het onderzoek.

In elk centrum worden patiënten gescreend op basis van inclusie- en exclusiecriteria. Tijdens het screeningsbezoek worden de volgende evaluaties uitgevoerd:

Evaluaties in het deelnemende centrum:

Totale serumspiegels van testosteron; Basale hormonale en biochemische assays die nodig zijn om te voldoen aan inclusie- en exclusiecriteria;

Scrotale echografie voor de evaluatie van:

varicocele aanwezigheid en graad; testiculair volume en structuur; bijbal. Alle andere beeldvormingsanalyses die nodig zijn om te voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria, evenals gesuggereerd door de richtlijnen voor hypofyseziekten (Raverot, Burman et al. 2018).

Centrale evaluaties bij Unit 1:

Totale serumtestosteronspiegels, met behulp van LC-MS/MS; Progesteron, 17-hydroxyprogesteron, androsteendion, didehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-sulfaat (DHEAS), corticosteron, 11-deoxycortisol en cortisol met behulp van LC-MS/MS volgens een gevalideerde methode (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Andere hormonale analyses.

In aanmerking komende patiënten zullen in het onderzoek worden opgenomen na ondertekening van de geïnformeerde toestemming. In aanmerking komende patiënten die op het moment van het screeningsbezoek een androgeenvervangende therapie ondergaan, worden ingeschreven na drie maanden ontwenning van testosteron. Integendeel, in aanmerking komende patiënten die niet worden behandeld op het moment van het screeningsbezoek, worden onmiddellijk ingeschreven.

Bij bezoek 1 (V1) worden patiënten gerandomiseerd volgens de centraal verstrekte randomisatielijst en worden ze toegewezen aan de volgende twee groepen:

Studiegroep; Controlegroep.

Elke groep doorloopt twee opeenvolgende fasen:

1. Behandelfase;
2. Vervolg fase. De eerste fase duurt twee maanden en de follow-up twee maanden, gekenmerkt door stopzetting van de behandeling. De totale studieduur is drie maanden. Patiënten zullen twee keer per week worden geëvalueerd, tijdens de behandelingsfase en eenmaal per twee weken tijdens de follow-upfase. De patiënt wordt bij elk bezoek gecontroleerd op veiligheid door de medische staf van de PI en de deelnemende centra. Bij elk bezoek blijft de patiënt vier uur onder toezicht.

Bij elk bezoek zullen 's ochtends na een nacht vasten twee bloedmonsters worden afgenomen (totaal 18 ml). Het eerste serummonster wordt bij -20°C bewaard en aan het einde van het onderzoek naar Unit 1 gestuurd voor centrale metingen. Het tweede bloedmonster zal plaatselijk worden gebruikt om de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling te controleren. Over het algemeen omvat het onderzoeksprotocol een screeningbezoek gevolgd door 18 bezoeken. Tijdens het studieprotocol zal geneesmiddelenbewaking worden uitgevoerd volgens de Italiaanse regels.

Bij elk bezoek worden de volgende evaluaties uitgevoerd:

Evaluaties bij deelnemend centrum:

Totale serumtestosteronspiegels Veiligheidsprofiel (zoals hieronder uitgewerkt) Basale hormonale en biochemische assays Centrale evaluaties in Unit 1: Totale testosteronserumspiegels, met behulp van LC-MS/MS Andere geslachtshormonen met behulp van LC-MS/MS Andere hormonale analyses Biochemische evaluaties uitgevoerd op elk centrum zal nuttig zijn om de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling te bewaken, terwijl centraal uitgevoerde analyses zullen worden gebruikt voor de uiteindelijke statistische analyse. Bovendien zal aan het einde van de behandelingsfase (V16) en aan het einde van de follow-upfase echografie van het scrotum worden herhaald om mogelijke morfologische veranderingen in verband met de endogene toename van testosteron aan te pakken. Ten slotte wordt bij elk bezoek het optreden van AESI correct geregistreerd en gerapporteerd. Geneesmiddelenbewaking zal zorgvuldig worden overwogen en geëvalueerd door de CRO. Tijdens elk bezoek werden de testosteronniveaus lokaal gemeten en geëvalueerd door clinici. Of de serumspiegels van testosteron niveaus hoger dan 12 nmol/L zullen bereiken, de dosering van het geneesmiddel zal in beide groepen niet worden verhoogd. De hormonale resultaten zullen over ongeveer 8 uur beschikbaar zijn.

Interventie Het IMP is Luveris. De vergelijker is Gonasi HP. Luveris wordt geleverd door Merck. Gonasi HP, zal worden gekocht (verpakkingen met injectieflacons van 250, 1000 en 2000 IE elk) door het coördinatiecentrum. De volledige hoeveelheid IMP en comparator wordt geleverd aan de apotheek van het coördinatiecentrum (volgens de bestaande regelgeving) en in batches verdeeld over de centra. In het coördinatiecentrum worden pakketten klaargemaakt met het aantal ampullen dat voldoende is om de patiënten binnen de volgende 6 maanden aan de studie te kunnen laten deelnemen, en zullen ze naar elk centrum worden verzonden. De apotheek van het coördinatiecentrum zal verantwoordelijk zijn voor de ontvangst, etikettering, verpakking en verzending naar de centra van IMP en comparator volgens de bestaande regelgeving. Alle medicijnen die in deze studie worden gebruikt, zijn vervaardigd, getest en vrijgegeven volgens de huidige GMP-richtlijnen.

De onderzoeker of geautoriseerd personeel zal de ontvangst, dispensatie en teruggave van alle IMP's die tijdens dit onderzoek zijn ontvangen, moeten documenteren. Registraties over ontvangst, gebruik, teruggave, verlies of andere beschikking over IMP's zullen worden bijgehouden. Dit proces wordt tijdens het onderzoek gevolgd door een CRO (Clinical Research Organization). De IMP-verzending wordt tijdens de studieduur in twee keer verstrekt.

Alle resterende IMP's, gebruikt en ongebruikt, moeten worden verzameld en aan het einde van het onderzoek worden geretourneerd voor vernietiging.

Luveris wordt eenmaal daags door de patiënt zelf toegediend sc in de buikhuid. Patiënten zullen goed worden getraind in het uitvoeren van injecties en het reconstitueren van het product. Aangezien de sc-route over het algemeen de voorkeur heeft van patiënten, wordt deze route voor deze studie gekozen om de therapietrouw te vergroten. Luveris wordt verpakt in een injectieflacon van 75 IE en wordt opgelost in een injectieflacon met oplosmiddel. Wanneer hogere doseringen van Luveris nodig zijn voor het protocol (150, 300 en 600), zullen respectievelijk 2, 4 en 8 injectieflacons Luveris worden opgelost in één injectieflacon met oplosmiddel. Met name wanneer 300 IE moet worden gebruikt, moeten 4 Luveris-flacons worden opgelost in 2 flacons met oplosmiddel. Als 600 IE moet worden gebruikt, worden 8 Luveris-flacons opgelost in 3 flacons met oplosmiddel.

Gonasi HP wordt im geïnjecteerd.

Bij V1 worden patiënten gerandomiseerd in twee verschillende groepen:

Studiegroep Controlegroep

De onderzoeksgroep krijgt de dagelijkse toediening sc van Luveris met oplopende doseringen om de twee weken (behandelingsfase), als volgt:

1. Rec-LH 75 IE dagelijks gedurende 2 weken;
2. Rec-LH 150 IE dagelijks gedurende 2 weken;
3. Rec-LH 300 IE dagelijks gedurende 2 weken;
4. Rec-LH 600 IE dagelijks gedurende 2 weken. De beslissing om door te gaan naar het volgende dosisniveau van LH zal worden genomen door het onderzoeksteam [en de onderzoeker] op basis van veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige gegevens verkregen bij ten minste 5 deelnemers op het vorige dosisniveau. Als matige of ernstige bijwerkingen consistent worden waargenomen bij deelnemers aan een cohort of als onaanvaardbare farmacologische effecten, redelijkerwijs toe te schrijven aan LH naar de mening van de onderzoeker, worden waargenomen bij meer dan 15% van de deelnemers aan een cohort, dan wordt de dosisescalatie tijdelijk stopgezet en er zullen geen verdere deelnemers worden gedoseerd totdat een volledige veiligheidsbeoordeling van het onderzoek heeft plaatsgevonden. Relevante rapportage en bespreking met de medische monitor, PI en de IRB/IEC zullen plaatsvinden voordat de dosering wordt hervat.

De twee maanden behandeling worden gevolgd door een maand wash-out van de behandeling (follow-upfase).

De controlegroep krijgt de toediening im van Gonasi HP als volgt:

hCG 500 IE twee keer per week, gedurende 2 weken; hCG 1000 IE twee keer per week, gedurende 2 weken; hCG 1500 IE twee keer per week, gedurende 2 weken; hCG 2000 IE twee keer per week, gedurende 2 weken. Hypofysepatiënten die deelnemen aan de studie zullen hun standaard substitutietherapie blijven krijgen voor zover nodig (thyroxine, hydrocortison). Androgeenvervangende therapieën zijn tijdens de duur van de studie niet toegestaan.

Luveris wordt geleverd in injectieflacons met 75 IE gelyofiliseerd materiaal + ampullen met oplosmiddel. Patiënten in de onderzoeksgroep zullen worden geïnstrueerd om één injectieflacon per dag te gebruiken tijdens de eerste twee weken van de behandeling, vervolgens twee in de tweede twee weken, vier in de derde twee weken en acht in de laatste twee weken van de behandelingsfase. Maximaal 3 injectieflacons met gelyofiliseerde Luveris kunnen worden opgelost met slechts één injectieflacon met oplosmiddel, terwijl 4 Luveris-injectieflacons worden opgelost in 2 oplosmiddelen. Acht Luveris-flacons worden opgelost in 3 oplosmiddelen. Dit zal het ongemak voor de patiënt verminderen. Zowel IMP als comparator kunnen door de patiënt zelf worden toegediend of door een derde persoon, zoals beschreven in de medicijninstructies. Bij elk bezoek worden door elk centrum lege flacons verzameld om ervoor te zorgen dat de patiënten zich eraan houden.

Alle patiënten zullen volgens de onderzoeksopzet nog 8 weken worden gevolgd na stopzetting van het geneesmiddel.

Van zowel LH ​​als hCG is niet bekend dat ze interfereren met andere medicijnen, dus geen enkel specifiek medicijn, inclusief reddingsmedicatie, is niet toegestaan ​​tijdens de proef.

Naleving zal worden gecontroleerd door de patiënten te vragen de lege Luveris en Gonasi HP ampullen en verpakkingen bij het volgende bezoek terug te sturen. Bovendien zullen de LH/hCG- en totale testosteronserumspiegels bij elk bezoek worden gemeten vóór de volgende LH/hCG-injectie in elk deelnemend centrum.

De studie heeft een prospectieve, interventionele opzet. Opeenvolgende patiënten die deelnemen aan de deelnemende eenheden zullen dus worden ingeschreven op basis van in- en uitsluitingscriteria. Het doel van de studie is de evaluatie van de LH-farmacodynamiek bij HH-mannen, in termen van toename van testosteron-serumspiegels en om het rLH-veiligheidsprofiel te evalueren. Gezien het enige geval dat in de literatuur beschikbaar is, waarin LH en hCG werden vergeleken bij een HH-man, is de hypothese een non-inferioriteit tussen IMP (tenminste bij de hoogste dosis) en comparator. Het onderzoeksontwerp omvat dus de randomisatie van in aanmerking komende patiënten in studie- en controlegroepen, respectievelijk behandeld met Luveris en Gonasi HP. De toewijzing van patiënten zal de willekeurige volgorde volgen die vóór de start van het onderzoek in eenheid 1 is gegenereerd. De lijst wordt gegenereerd met gepermuteerde blokken, rekening houdend met maximaal 10 patiënten voor elke eenheid. De randomisatielijst wordt voor aanvang van de studie naar elke unit gestuurd. Aangezien het een farmacodynamische fase II klinische studie betreft, is er bovendien geen placebogroep voorzien. De studie omvat echter een groep die de "standaard" comparator ontvangt, om mogelijke kwalitatieve verschillen aan het licht te brengen (bijv. serumsteroïdenprofiel) in de biologische respons bij de man. Gezien de verschillende frequentie en route van medicijntoediening in de twee groepen, is een dubbelblind ontwerp niet mogelijk. Het onderzoek is inderdaad open-label, aangezien elke patiënt op de hoogte is van de te gebruiken LH- of hCG-dosering. Evenzo zullen clinici die bij de studie betrokken zijn niet blind zijn voor toewijzing. Het volgende onderzoekspersoneel zal blind worden gehouden voor de behandeling:

Het centrale lab waarin LC-MS/MS-assays worden uitgevoerd; De clinicus die betrokken is bij scrotale echografie-evaluaties; De statisticus die uiteindelijk de statistische analyse gaat uitvoeren.

Er zijn praktische en wetenschappelijke redenen voor de keuze van het geneesmiddel en de voorgestelde methodologie. Wat r-hLH betreft, is Luveris de enige LH die is goedgekeurd voor menselijk gebruik. De dosering werd gekozen op basis van de literatuurbewijzen van de verschillende werkingen van LH en hCG op moleculair niveau en in vivo bij vrouwen (Santi, Casarini et al. 2017). De dosering en de toedieningsfrequentie werden gekozen op basis van de enige bestaande ervaring en rekening houdend met de halfwaardetijd van LH. Dagelijkse injecties zijn geschikt omdat de klinische praktijk bij vrouwen die ART ondergaan of met HH de werkzaamheid van dagelijkse LH-protocollen aantoont. In de eerdere ervaring van de onderzoekers werd LH toegediend als een enkele dagelijkse bolus, waardoor een significante toename van het testosteron werd bereikt. De onderzoekers waren van mening dat de fysiologische LH-secretie pulserend is. Veldhuis et al. vergeleken constante met pulserende infusie van r-hLH bij 19 gezonde mannen die eerder waren behandeld met een GnRH-antagonist. Deze twee LH-toedieningspatronen bereikten een vergelijkbare toename van testosteron, wat suggereert dat pulserende LH-toediening niet nodig is om de activiteit van Leydig-cellen te stimuleren. Bovendien resulteerde in deze klinische studie een dagelijkse LH-dosering van 112,5 IE in maximale testosteronniveaus van 485+114 ng/dl, in het fysiologische bereik. Evenzo werd in het casusrapport van de onderzoeker de HH-man behandeld met 75 IE dagelijkse LH, waardoor het eugonadisme werd hersteld. Veel lagere LH-doseringen dan verwacht lijken dus voldoende te zijn om de testosteron-serumspiegels binnen het normale bereik te brengen. Daarom zullen de onderzoekers verschillende LH-doseringen testen, beginnend bij de verwachte minimale efficiënte dosering (75 IE) tot de maximale dosering (600 IE) die naar verwachting testosteronserumspiegels in de bovenste helft van het normale bereik zal bereiken.

Het type en de dosering van de comparator (Gonasi HP) werden gekozen op basis van de literatuur, de hierboven gegeven redenering, de huidige behandelingsstandaard en het feit dat dit het enige hCG-preparaat is dat is goedgekeurd voor gebruik bij HH bij mannen en verkrijgbaar is in Italië bij de moment.

Gegevens worden verzameld met de volgende modaliteiten.

1. Bij de deelnemende eenheden:

   1. klinische informatie van de patiënt, inclusief veiligheid en verdraagbaarheid zoals bepaald door AE, SAE-rapportage, vitale functies, ECG, gelijktijdige medicatie, laboratoriumparameters moeten in elk panel worden opgenomen (bijv. voor hematologie, chemie, urineonderzoek) en evaluatie van anti-Human-LH-antilichamen vorming in het serum,
   2. basale hormonale beoordeling,
   3. verzameling en opslag van 2 serummonsters (18 ml) bij -20°,
   4. verpakking en verzending van de monsters naar de gecentraliseerde laboratoriumlocatie. Elke eenheid ontvangt van eenheid 1 een gedetailleerde handleiding voor de onderzoeker en een studiepakket met buisjes, etiketten en dozen voor opslag en verzending van monsters. Alle modaliteiten van gegevensverzameling zullen worden uitgelegd in een onderzoekersbijeenkomst voordat met het onderzoek wordt begonnen.

   Elke deelnemende eenheid zal patiënten volgen en behandelen gedurende de gehele duur van het onderzoek volgens de onderzoeksopzet en de patiëntentoewijzing. Alle eenheden beschikken over een instellingsaccreditatie en beschikken over een kwaliteitsmanagementsysteem.

2. Bij eenheid 1 (coördinatiecentrum):

   1. klinische informatie van de patiënt, inclusief veiligheid en verdraagbaarheid zoals bepaald door AE, SAE-rapportage, vitale functies, ECG, gelijktijdige medicatie, laboratoriumparameters moeten in elk panel worden opgenomen (bijv. voor hematologie, chemie, urineonderzoek) en evaluatie van anti-Human-LH-antilichamen vorming in het serum,
   2. basale hormonale beoordeling,
   3. verzameling en opslag van 2 serummonsters (18 ml) bij -20°,
   4. Aan het einde van het onderzoek ontvangt het centrum alle opgeslagen serummonsters van de eenheden en zorgt het voor gecentraliseerde hormoonanalyse via LC-MS/MS. Bovendien zullen alle andere parameters vermeld in de rubriek "uitkomsten" worden gemeten in het hormoonlaboratorium met behulp van gevalideerde technieken.
   5. de algemene database bijhouden;
   6. data-analyse uitvoeren. Alle klinische en hormonale gegevens worden vastgelegd in geschikte elektronische casusrapportformulieren (eCRF's) die worden verstrekt door een ervaren CRO. Deze gegevens vormen samen met centraal beoordeelde hormonale parameters en eCRF-gegevens de dataset voor de uiteindelijke analyse. De kwaliteit van de data wordt gecontroleerd door middel van monitoring (sitebezoeken) door een onafhankelijke partij, de geselecteerde CRO.

Follow-up van de patiënten duurt 2 maanden na stopzetting van het geneesmiddel om te controleren of de waarden weer op de uitgangswaarde zijn teruggekeerd. De onderzoekers hadden een mogelijke loss-to-follow-up van 10% gepland.