성선기능저하성 성선기능저하증 남성의 Rec-LH PD 및 안전성 프로파일 (RHYTHM)

1차 종료점 LH의 약력학 및 LH와 hCG에 대한 반응의 비교는 액체 크로마토그래피, 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)으로 혈청 스테로이드 수치를 측정하여 평가합니다. 1차 종점은 LH(약력학) 용량 증가에 따른 혈청 테스토스테론 수치와 hCG 고정 용량에 대한 반응 비교입니다. 통계적 가설은 고용된 고정 hCG 용량과 비교하여 가장 높은 LH 용량의 비열등성입니다.

보조 끝점

1. 전체 안전 프로필(아래의 해당 단락 참조).
2. 후천성 HH가 있는 남성에서 정상적인 테스토스테론 생산을 회복하는 데 필요한 LH 투여량과 투여된 LH와 테스토스테론 증가 사이의 관계, 예를 들어 r-hLH의 IU당 % 혈청 테스토스테론 증가의 관점에서. 이 매개변수는 LH에 기반한 향후 임상 연구에 유용할 것입니다.
3. 검증된 방법으로 이용 가능한 경우 면역분석 및 LC-MS/MS 기술에 의한 LH 또는 hCG에 의한 자극 시 스테로이드 프로필, 호르몬 관련 프로필 및 고환 스테로이드의 혈청 수준 비교. LC-MS/MS 기술을 사용하면 여러 스테로이드를 동시에 검출하고 정량화할 수 있습니다. 연구자들은 이전에 급성 hCG 자극 후 클라인펠터 증후군이 있는 남성과 포스포디에스테라아제 5 억제제로 만성적으로 치료받은 당뇨병 남성의 혈청 고환 스테로이드 프로필을 연구했습니다(Santi, Granata et al. 2017). 시험관 내 시스템에서 조사자들은 LH와 hCG가 Leydig 세포에서 편향된 신호를 나타내는 것으로 나타났습니다. 여기서 LH는 프로게스테론 생산에 대한 LHCGR의 부분 작용제인 반면 hCG는 완전 작용제입니다. 그러나 두 호르몬 모두 테스토스테론 생성에 있어 동등했습니다(Riccetti, Yvinec et al. 2017). 이 점은 프로게스테론이 전염증성 호르몬이기 때문에 임상적으로 관련이 있습니다(Zitzmann, Erren et al. 2005). 테스토스테론 생산에 대한 두 성선 자극 호르몬의 유사성이 hCG의 경우 더 높은 프로게스테론 분비와 함께 발생한다면 이 발견은 추가 연구가 필요합니다.
4. 고환 크기

연구 설계 이것은 다기관, 종단, 중재적, 무작위, 공개 라벨, I/II상 임상 시험입니다. 연구 질문에 따르면, 연구는 hCG 투여로 대표되는 표준 접근법과 비교하여 남성의 LH 약력학을 특성화하고 rLH 안전성 프로필을 평가하도록 설계되었습니다.

PI 사이트(단위 1 - Modena)의 센터는 연구를 조정하고 순열 블록별로 무작위 목록을 준비하여 각 등록 센터로 보낼 것입니다. 또한 1호기는 연구 종료 시 중앙 집중식 호르몬 측정을 수행하고 센터 모니터링을 조정하며 연구 데이터베이스를 유지하고 수집된 데이터를 분석합니다. 마지막으로 1과의 약국은 IMP를 받고 대조약을 구입하고 연구에 필요한 의약품을 포장 및 배포합니다.

환자는 각 센터의 포함 및 제외 기준에 따라 선별됩니다. 스크리닝 방문 중에 다음 평가가 수행됩니다.

참여 센터에서의 평가:

총 테스토스테론 혈청 수준; 포함 및 제외 기준을 충족하는 데 필요한 기초 호르몬 및 생화학적 분석

다음 평가를 위한 음낭 초음파:

정맥류 존재 및 정도; 고환 부피 및 구조; 부고환 포함 및 제외 기준을 충족하고 뇌하수체 질환에 대한 지침(Raverot, Burman et al. 2018)에서 제안하는 데 필요한 다른 모든 영상 분석.

단위 1의 중앙 평가:

LC-MS/MS를 사용한 총 테스토스테론 혈청 수준; 프로게스테론, 17-하이드록시프로게스테론, 안드로스텐디온, 디데하이드로에피안드로스테론(DHEA), DHEA 설페이트(DHEAS), 코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 및 코티솔 검증된 방법으로 LC-MS/MS 사용(Fanelli, Belluomo et al. 2011); 기타 호르몬 분석.

자격이 있는 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 연구에 등록됩니다. 스크리닝 방문 시점에 안드로겐 대체 요법을 받고 있는 적격 환자는 테스토스테론 중단 3개월 후에 등록됩니다. 반대로 스크리닝 방문 시점에 치료를 받지 않은 적격 환자는 즉시 등록됩니다.

방문 1(V1)에서 환자는 중앙에서 제공된 무작위 목록에 따라 무작위 배정되고 다음 두 그룹에 할당됩니다.

스터디 그룹; 대조군.

각 그룹은 다음 두 단계를 연속으로 거칩니다.

1. 치료 단계;
2. 후속 단계. 첫 번째 단계는 2개월 동안 지속되며 후속 2개월은 치료 중단을 특징으로 합니다. 총 공부 기간은 3개월입니다. 환자는 치료 단계 동안 매주 2회, 추적 관찰 단계 동안 2주에 한 번씩 평가됩니다. PI 및 참여 센터의 의료진이 방문할 때마다 환자의 안전을 모니터링합니다. 환자는 방문할 때마다 4시간 동안 감독을 받게 됩니다.

방문할 때마다 하룻밤 금식 후 아침에 두 개의 혈액 샘플(총 18ml)을 수집합니다. 첫 번째 혈청 샘플은 -20°C에 보관되며 연구 종료 시 중앙 측정을 위해 유닛 1로 보내집니다. 두 번째 혈액 샘플은 치료 효능과 안전성을 모니터링하기 위해 국부적으로 사용됩니다. 전반적으로 연구 프로토콜에는 스크리닝 방문에 이어 18번의 방문이 포함됩니다. 연구 프로토콜 동안 약물 감시는 이탈리아 규칙에 따라 수행됩니다.

방문할 때마다 다음 평가가 수행됩니다.

참여 센터에서의 평가:

총 테스토스테론 혈청 수치 안전성 프로파일(아래에 설명) 기초 호르몬 및 생화학적 분석 유닛 1의 중앙 평가: LC-MS/MS를 사용한 총 테스토스테론 혈청 수치 LC-MS/MS를 사용한 기타 성 스테로이드 기타 호르몬 분석 각각에서 수행된 생화학적 평가 센터는 치료 효능과 안전성을 모니터링하는 데 유용하며 중앙에서 수행된 분석은 최종 통계 분석에 사용됩니다. 또한, 치료 단계(V16)의 끝과 후속 단계의 끝에서 내인성 테스토스테론 증가와 관련된 가능한 형태학적 변화를 다루기 위해 음낭 초음파가 반복될 것입니다. 마지막으로 방문할 때마다 AESI 발생을 적절하게 등록하고 보고합니다. CRO는 약물 감시를 신중하게 고려하고 평가합니다. 방문할 때마다 테스토스테론 수치를 현지에서 측정하고 임상의가 평가했습니다. 테스토스테론 혈청 수준이 12nmol/L보다 높은 수준에 도달하는지 여부에 관계없이 약물 용량은 두 그룹 모두에서 증가하지 않습니다. 호르몬 결과는 약 8시간 후에 나옵니다.

개입 IMP는 Luveris입니다. 비교기는 Gonasi HP입니다. Luveris는 Merck에서 제공합니다. Gonasi HP는 조정 센터에서 구매합니다(각각 250, 1000 및 2000 IU의 바이알이 포함된 패키지). IMP와 대조군의 전량은 (기존 규정에 따라) 코디네이팅 센터의 약국으로 전달되고 배치별로 센터에 배포됩니다. 조정 센터에서는 향후 6개월 이내에 환자가 연구에 할당될 수 있는 충분한 수의 앰플이 포함된 패키지를 준비하여 각 센터로 배송합니다. 코디네이팅 센터의 약국은 기존 규정에 따라 IMP 및 대조약 수령, 라벨링, 포장 및 센터로의 발송을 담당합니다. 이 연구에 사용되는 모든 약물은 현재 GMP 지침에 따라 제조, 테스트 및 출시됩니다.

시험자 또는 승인된 직원은 이 연구 동안 받은 모든 IMP의 수령, 분배 및 반환을 문서화해야 합니다. IMP의 수령, 사용, 반환, 분실 또는 기타 처분에 대한 기록은 유지됩니다. 이 과정은 연구 기간 동안 CRO(임상 연구 조직)에 의해 모니터링됩니다. IMP 배송은 연구 기간 동안 두 번 제공됩니다.

사용되거나 사용되지 않은 모든 나머지 IMP는 연구 종료 시 폐기를 위해 수집 및 반환됩니다.

Luveris는 복부 피부에 환자 sc에 의해 1일 1회 자가 투여될 것이다. 환자는 주사를 수행하고 제품을 재구성하는 방법에 대해 적절하게 교육을 받습니다. sc 경로는 일반적으로 환자가 선호하므로 치료 순응도를 높이기 위해 이 시험에서 이 경로를 선택합니다. Luveris는 75IU의 바이알에 포장되며 용제 바이알에 용해됩니다. 프로토콜에 더 많은 양의 Luveris가 필요한 경우(150, 300 및 600), Luveris 2, 4 및 8 바이알이 각각 단일 바이알의 용매에 용해됩니다. 특히, 300 IU를 사용하는 경우 4개의 Luveris 바이알을 2개의 용매 바이알에 녹입니다. 600IU를 사용해야 하는 경우 8개의 Luveris 바이알이 3개의 용매 바이알에 용해됩니다.

Gonasi HP가 주입됩니다.

V1에서 환자는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

연구 그룹 통제 그룹

연구 그룹은 다음과 같이 2주마다(치료 단계) 투여량을 증가시키면서 Luveris의 매일 투여 sc를 받을 것입니다:

1. 2주 동안 매일 Rec-LH 75 IU;
2. 2주 동안 매일 Rec-LH 150 IU;
3. 2주 동안 매일 Rec-LH 300 IU;
4. 2주 동안 매일 Rec-LH 600 IU. LH의 다음 용량 수준으로 진행하는 결정은 이전 용량 수준에서 최소 5명의 참가자로부터 얻은 안전성, 내약성 및 예비 데이터를 기반으로 연구 팀[및 조사자]이 내릴 것입니다. 중등도 또는 중증 AE가 코호트 참가자 전체에서 일관되게 관찰되거나 조사자의 견해에 따라 LH에 합리적으로 기인하는 허용할 수 없는 약리학적 효과가 코호트 참가자의 15% 초과에서 관찰되는 경우, 용량 증량은 일시적으로 중단됩니다. 연구에 대한 완전한 안전성 검토가 이루어질 때까지 더 이상의 참가자는 투약되지 않습니다. 투약을 재개하기 전에 Medical Monitor, PI 및 IRB/IEC와의 관련 보고 및 논의가 이루어질 것입니다.

2개월의 치료 후 1개월의 치료 휴약(추적 단계)이 뒤따를 것입니다.

대조군은 다음과 같이 Gonasi HP의 관리 권한을 받게 됩니다.

hCG 500 IU 매주 2회, 2주간; hCG 1000 IU 매주 2회, 2주간; hCG 1500 IU 매주 2회, 2주간; hCG 2000 IU를 매주 2회, 2주간 투여합니다. 연구에 참여하는 뇌하수체 기능 저하 환자는 필요한 만큼 표준 대체 요법(티록신, 하이드로코르티손)을 계속 받을 것입니다. 연구 기간 동안 안드로겐 대체 요법은 허용되지 않습니다.

Luveris는 75 IU의 동결 건조 물질 + 앰플 용매가 들어 있는 바이알에 제공됩니다. 연구 그룹의 환자는 치료 첫 2주 동안 1 바이알/일, 그 다음 두 번째 2주 동안 2개, 세 번째 2주 동안 4개, 치료 단계의 마지막 2주 동안 8개 바이알을 사용하도록 지시받을 것입니다. 동결 건조된 Luveris 바이알 최대 3개는 용매 바이알 1개만 사용하여 용해할 수 있는 반면 Luveris 바이알 4개는 용매 2개에 용해됩니다. 8개의 Luveris 바이알이 3가지 용매에 용해됩니다. 이렇게 하면 환자의 불편이 줄어듭니다. 약물 지침에 설명된 대로 IMP와 대조군 모두 환자 또는 제3자가 자가 투여할 수 있습니다. 방문할 때마다 빈 바이알을 각 센터에서 수집하여 환자의 준수 여부를 확인합니다.

모든 환자는 연구 설계에 따라 약물 중단 후 추가 8주 동안 추적 관찰됩니다.

LH와 hCG는 모두 다른 약물을 방해하는 것으로 알려져 있지 않으므로 구조 약물을 포함한 특정 약물은 시험 중에 허용되지 않습니다.

다음 방문 시 빈 Luveris 및 Gonasi HP 앰플 및 패키지를 반환하도록 환자에게 요청하여 준수 여부를 모니터링합니다. 또한 LH/hCG 및 총 테스토스테론 혈청 수치는 각 참여 센터에서 다음 LH/hCG 주사 전 각 방문 시 측정됩니다.

이 연구는 전향적이고 중재적인 디자인을 가지고 있습니다. 따라서 참여 단위에 참석하는 연속 환자는 포함 및 제외 기준에 따라 등록됩니다. 이 연구의 목적은 HH 남성의 LH 약력학 평가, 테스토스테론 혈청 수치 증가 측면 및 rLH 안전성 프로필 평가입니다. HH 남성에서 LH와 hCG를 비교한 문헌에서 유일한 한 가지 사례를 고려하면 가설은 IMP(적어도 최고 용량에서)와 대조군 사이의 비열등성입니다. 따라서, 연구 설계는 Luveris 및 Gonasi HP로 각각 치료된 연구 및 대조군에서 적합한 환자의 무작위화를 포함합니다. 환자 할당은 연구가 시작되기 전에 단위 1에서 생성된 무작위 순서를 따릅니다. 목록은 각 단위당 최대 10명의 환자를 고려하여 순열 블록을 사용하여 생성됩니다. 무작위 목록은 연구가 시작되기 전에 각 단위로 전송됩니다. 또한, 약력학 제2상 임상시험이므로 위약군은 예견되지 않는다. 그러나 이 연구에는 가능한 질적 차이(예: 남성의 생물학적 반응에서 혈청 스테로이드 프로파일). 두 그룹의 투여 빈도와 투여 경로가 다른 점을 감안할 때 이중 맹검 설계는 불가능하다. 실제로 각 환자가 사용할 LH 또는 hCG 용량을 알고 있기 때문에 이 연구는 공개 라벨입니다. 마찬가지로, 연구에 참여하는 임상의는 할당에 눈이 멀지 않을 것입니다. 다음 연구 인력은 치료에 대해 눈이 멀게 유지됩니다.

LC-MS/MS 분석이 수행될 중앙 실험실 음낭 초음파 평가에 참여하는 임상의; 마지막으로 통계 분석을 수행할 통계학자입니다.

제안된 약물과 방법론의 선택에는 실용적이고 과학적인 이유가 있습니다. r-hLH와 관련하여 Luveris는 인체 사용이 승인된 유일한 LH입니다. 투여량은 여성의 분자 수준 및 생체 내에서 LH 및 hCG의 다양한 작용에 대한 문헌 증거에 따라 선택되었습니다(Santi, Casarini et al. 2017). 용량 및 투여 빈도는 LH의 반감기를 고려하고 존재하는 유일한 이전 경험에 따라 선택되었다. ART 또는 HH를 받는 여성의 임상 실습에서 LH 일일 프로토콜의 효능이 입증되기 때문에 매일 주사하는 것이 적절합니다. 연구자의 이전 경험에서, LH는 상당한 테스토스테론 증가에 도달하는 단일 일일 볼루스로 투여되었습니다. 연구자들은 생리학적 LH 분비가 박동성이라고 생각했습니다. Veldhuis 등은 이전에 GnRH 길항제로 치료받은 19명의 건강한 남성에서 r-hLH의 일정한 박동 주입과 비교했습니다. 이 두 가지 LH 투여 패턴은 유사한 테스토스테론 증가에 도달했으며, 이는 박동성 LH 투여가 Leydig 세포 활동을 자극하는 데 필요하지 않음을 시사합니다. 또한, 이 임상 시험에서 112.5IU의 일일 LH 투여량은 생리학적 범위에서 최대 테스토스테론 수치가 485+114ng/dl로 나타났습니다. 유사하게, 조사자의 사례 보고서에서 HH 남자는 매일 75 IU의 LH로 치료를 받아 eugonadism을 회복했습니다. 따라서 예상보다 훨씬 낮은 LH 투여량은 테스토스테론 혈청 수준을 정상 범위로 증가시키기에 충분한 것으로 보입니다. 따라서 조사관은 정상 범위의 상위 절반에서 테스토스테론 혈청 수준을 얻을 것으로 예상되는 최소 유효 용량(75IU)에서 시작하여 최대 용량(600IU)까지 다양한 LH 용량을 테스트할 것입니다.

비교기(Gonasi HP) 유형 및 용량은 문헌에 따라 선택되었고, 위에 제공된 이론적 근거는 현재 치료 표준에 따라 이탈리아에서 사용할 수 있는 남성 HH에 사용하도록 승인된 유일한 hCG 제제라는 사실이 있습니다. 순간.

데이터는 다음 양식으로 수집됩니다.

1. 참여 단위:

   1. AE, SAE 보고, 활력 징후, ECG, 병용 약물, 실험실 매개변수에 의해 결정된 안전성 및 내약성을 포함한 환자의 임상 정보가 각 패널(예: 혈액학, 화학, 소변검사) 및 항-인간-LH 항체 평가에 포함되어야 합니다. 혈청에서 형성,
   2. 기초 호르몬 평가,
   3. -20°에서 2개의 혈청 샘플(18ml) 수집 및 보관,
   4. 중앙 집중식 실험실 사이트로 샘플 포장 및 배송. 각 단위는 단위 1에서 상세한 조사자 매뉴얼과 샘플 보관 및 배송을 위한 튜브, 라벨 및 상자가 포함된 연구 키트를 받습니다. 데이터 수집의 모든 양식은 연구를 시작하기 전에 조사자 회의에서 설명됩니다.

   각 참여 단위는 연구 설계 및 환자 할당에 따라 전체 시험 기간 동안 환자를 추적하고 치료합니다. 모든 단위는 기관 인증을 보유하고 있으며 품질 관리가 적절합니다.

2. 단위 1(조정 센터):

   1. AE, SAE 보고, 활력 징후, ECG, 병용 약물, 실험실 매개변수에 의해 결정된 안전성 및 내약성을 포함한 환자의 임상 정보가 각 패널(예: 혈액학, 화학, 소변검사) 및 항-인간-LH 항체 평가에 포함되어야 합니다. 혈청에서 형성,
   2. 기초 호르몬 평가,
   3. -20°에서 2개의 혈청 샘플(18ml) 수집 및 보관,
   4. 연구 종료 시 센터는 단위에서 저장된 모든 혈청 샘플을 받고 LC-MS/MS를 통해 중앙 집중식 호르몬 분석을 제공합니다. 또한 "결과" 섹션에 표시된 다른 모든 매개변수는 검증된 기술을 사용하여 호르몬 실험실에서 측정됩니다.
   5. 전체 데이터베이스를 유지합니다.
   6. 데이터 분석을 수행합니다. 모든 임상 및 호르몬 데이터는 숙련된 CRO가 제공하는 적절한 전자 증례 보고 양식(eCRF)에 기록됩니다. 이러한 데이터는 중앙에서 평가된 호르몬 매개변수 및 eCRF 데이터와 함께 최종 분석을 위한 데이터 세트를 나타냅니다. 데이터의 품질은 선정된 ​​CRO인 독립 당사자의 모니터링(현장 방문)을 통해 확인됩니다.

환자의 후속 조치는 약물 중단 후 2개월 동안 지속되어 값이 기준선으로 돌아왔는지 확인합니다. 조사관은 10%의 추적 손실 가능성을 계획했습니다.