Rec-LH PD et profil d'innocuité chez les hommes hypogonadotropes hypogonadiques (RHYTHM)

Critère d'évaluation principal La pharmacodynamie de la LH et la comparaison de la réponse à la LH et à l'hCG seront évaluées en mesurant les taux sériques de stéroïdes par chromatographie liquide, spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Le critère d'évaluation principal est le taux sérique de testostérone en réponse à des doses croissantes de LH (pharmacodynamie) et la comparaison de la réponse à une dose fixe d'hCG. L'hypothèse statistique est la non-infériorité de la dose la plus élevée de LH par rapport à la dose fixe d'hCG employée.

Critères secondaires

1. Profil de sécurité complet (voir ci-dessous, le paragraphe approprié).
2. Identification des doses de LH nécessaires pour rétablir la production normale de testostérone chez les hommes atteints d'HH acquise et de la relation entre la LH administrée et l'augmentation de la testostérone, par ex. en termes de pourcentage d'augmentation de la testostérone sérique par UI de r-hLH. Ce paramètre sera utile pour de futures études cliniques basées sur la LH.
3. Comparaison des profils stéroïdiens, des profils liés aux hormones et des taux sériques de stéroïdes testiculaires lors de la stimulation par LH ou hCG par immunoessai et par technique LC-MS/MS lorsqu'elle est disponible en tant que méthode validée. La technique LC-MS/MS permet la détection et la quantification simultanées de plusieurs stéroïdes. Les chercheurs ont déjà étudié les profils sériques de stéroïdes testiculaires chez des hommes atteints du syndrome de Klinefelter après une stimulation aiguë de l'hCG et chez des hommes diabétiques traités de manière chronique par un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (Santi, Granata et al. 2017). Dans des systèmes in vitro, les chercheurs ont montré que la LH et l'hCG affichent une signalisation biaisée dans les cellules de Leydig, où la LH est un agoniste partiel du LHCGR sur la production de progestérone, tandis que l'hCG est un agoniste complet. Cependant, les deux hormones étaient équivalentes sur la production de testostérone (Riccetti, Yvinec et al. 2017). Ce point est cliniquement pertinent car la progestérone est une hormone pro-inflammatoire (Zitzmann, Erren et al. 2005). Si la similitude des deux gonadotrophines sur la production de testostérone s'accompagnait d'une sécrétion de progestérone plus élevée dans le cas de l'hCG, cette découverte mériterait des études plus approfondies.
4. Taille testiculaire

Conception de l'étude Il s'agit d'un essai clinique multicentrique, longitudinal, interventionnel, randomisé, ouvert, de phase I/II. Selon les questions de l'étude, l'étude est conçue pour caractériser la pharmacodynamique de la LH chez les hommes, par rapport à l'approche standard, représentée par l'administration d'hCG et pour évaluer le profil de sécurité de la rLH.

Le centre du site PI (Unité 1 - Modène) coordonnera l'étude et préparera la liste de randomisation par blocs permutés, qui sera envoyée à chaque centre recruteur. De plus, l'unité 1 effectuera des mesures hormonales centralisées à la fin de l'étude, coordonnera le suivi des centres, maintiendra la base de données de l'étude et analysera les données recueillies. Enfin, la pharmacie de l'unité 1 recevra l'IMP et achètera le comparateur de médicaments, conditionnera et distribuera les médicaments nécessaires à l'étude.

Les patients seront sélectionnés selon des critères d'inclusion et d'exclusion dans chaque centre. Au cours de la visite de dépistage, les évaluations suivantes seront effectuées :

Évaluations au centre participant :

Taux sériques de testostérone totale ; Dosages hormonaux et biochimiques basaux nécessaires pour remplir les critères d'inclusion et d'exclusion ;

Échographie scrotale pour l'évaluation de:

présence et degré de varicocèle; volume et structure testiculaire; épididyme. Toutes les autres analyses d'imagerie nécessaires pour remplir les critères d'inclusion et d'exclusion, ainsi que suggérées par les lignes directrices pour les maladies hypophysaires (Raverot, Burman et al. 2018).

Évaluations centrales à l'unité 1 :

Niveaux sériques de testostérone totale, en utilisant LC-MS/MS ; Progestérone, 17-hydroxyprogestérone, androstènedione, didéhydroépiandrostérone (DHEA), sulfate de DHEA (DHEAS), corticostérone, 11-désoxycortisol et cortisol en utilisant LC-MS/MS par une méthode validée (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Autres analyses hormonales.

Les patients éligibles seront recrutés dans l'étude après avoir signé le consentement éclairé. Les patients éligibles qui sont sous traitement androgénique substitutif au moment de la visite de dépistage seront inscrits après trois mois de sevrage de la testostérone. Au contraire, les patients éligibles qui ne sont pas traités au moment de la visite de dépistage seront immédiatement inscrits.

Lors de la visite 1 (V1), les patients seront randomisés selon la liste de randomisation fournie de manière centralisée et seront répartis dans les deux groupes suivants :

Groupe d'étude; Groupe de contrôle.

Chaque groupe subira deux phases consécutives :

1. phase de traitement ;
2. Phase de suivi. La première phase durera deux mois et le suivi deux mois, caractérisé par l'arrêt du traitement. La durée totale de l'étude est de trois mois. Les patients seront évalués deux fois par semaine, pendant la phase de traitement et une fois toutes les deux semaines pendant la phase de suivi. Le patient sera surveillé pour la sécurité à chaque visite par le personnel médical de PI et des centres participants. Le patient restera sous surveillance pendant quatre heures à chaque visite.

A chaque visite, deux échantillons de sang seront prélevés (Total de 18 ml) le matin après une nuit de jeûne. Le premier échantillon de sérum sera stocké à -20°C et envoyé à la fin de l'étude à l'unité 1 pour des mesures centrales. Le deuxième échantillon de sang sera utilisé localement pour contrôler l'efficacité et la sécurité du traitement. Dans l'ensemble, le protocole d'étude comprend une visite de dépistage suivie de 18 visites. Au cours du protocole d'étude, la pharmacovigilance sera effectuée conformément aux règles italiennes.

A chaque visite, les évaluations suivantes seront effectuées :

Évaluations au centre participant :

Niveaux sériques de testostérone totale Profil d'innocuité (tel qu'élaboré ci-dessous) Dosages hormonaux et biochimiques de base Évaluations centrales à l'unité 1 : Taux sériques de testostérone totale, par LC-MS/MS Autres stéroïdes sexuels par LC-MS/MS Autres analyses hormonales Évaluations biochimiques effectuées à chaque sera utile pour surveiller l'efficacité et la sécurité du traitement, tandis que les analyses effectuées au niveau central seront utilisées pour l'analyse statistique finale. De plus, à la fin de la phase de traitement (V16) et à la fin de la phase de suivi, une échographie scrotale sera répétée pour traiter d'éventuelles modifications morphologiques liées à l'augmentation endogène de la testostérone. Enfin, à chaque visite, la survenue d'AESI sera correctement enregistrée et signalée. La pharmacovigilance sera soigneusement examinée et évaluée par le CRO. Lors de chaque visite, les niveaux de testostérone ont été effectués localement et évalués par des cliniciens. Que les taux sériques de testostérone atteignent des niveaux supérieurs à 12 nmol/L, la posologie du médicament ne sera pas augmentée dans les deux groupes. Les résultats hormonaux seront disponibles dans environ 8 heures.

Intervention L'IMP est Luveris. Le comparateur est Gonasi HP. Luveris sera fourni par Merck. Gonasi HP, sera acheté (packages avec flacons de 250, 1000 et 2000 UI chacun) par le centre coordinateur. La totalité du montant de l'IMP et du comparateur sera remise à la pharmacie du centre coordinateur (selon la réglementation en vigueur) et distribuée par lots aux centres. Au centre de coordination, des colis contenant le nombre d'ampoules suffisant pour que les patients soient affectés à l'étude dans les 6 prochains mois seront préparés et expédiés à chaque centre. La pharmacie du centre coordinateur se chargera de la réception, de l'étiquetage, du conditionnement et de l'envoi des IMP et comparateurs vers les centres selon la réglementation en vigueur. Tous les médicaments à utiliser dans cette étude auront été fabriqués, testés et commercialisés conformément aux directives GMP en vigueur.

L'investigateur ou le personnel autorisé devra documenter la réception, la dispensation et le retour de tous les IMP reçus au cours de cette étude. Les enregistrements sur la réception, l'utilisation, le retour, la perte ou toute autre disposition des PMI seront conservés. Ce processus sera suivi par un CRO (Clinical Research Organization) au cours de l'étude. L'envoi IMP sera effectué en deux fois pendant la durée de l'étude.

Tous les IMP restants, utilisés et non utilisés, doivent être collectés et retournés pour destruction à la fin de l'étude.

Luveris sera auto-administré une fois par jour par le patient sous-cutané dans la peau abdominale. Les patients seront correctement formés sur la façon d'effectuer l'injection et de reconstituer le produit. Étant donné que la voie sous-cutanée est généralement préférée par les patients, cette voie est sélectionnée pour cet essai afin d'augmenter l'observance du traitement. Luveris sera emballé dans un flacon de 75 UI et il sera dissous dans un flacon de solvant. Lorsque des dosages plus élevés de Luveris seront nécessaires pour le protocole (150, 300 et 600), 2, 4 et 8 flacons de Luveris seront respectivement dissous dans un seul flacon de solvant. En particulier, lorsque 300 UI doivent être utilisées, 4 flacons de Luveris seront dissous dans 2 flacons de solvants. Lorsque 600 UI doivent être utilisées, 8 flacons de Luveris seront dissous dans 3 flacons de solvants.

Gonasi HP sera injecté im.

A V1 les patients seront randomisés en deux groupes différents :

Groupe d'étude Groupe témoin

Le groupe d'étude recevra l'administration sc quotidienne de Luveris avec des doses croissantes toutes les deux semaines (phase de traitement) comme suit :

1. Rec-LH 75 UI par jour pendant 2 semaines ;
2. Rec-LH 150 UI par jour pendant 2 semaines ;
3. Rec-LH 300 UI par jour pendant 2 semaines ;
4. Rec-LH 600 UI par jour pendant 2 semaines. La décision de passer au niveau de dose suivant de LH sera prise par l'équipe d'étude [et l'investigateur] sur la base de l'innocuité, de la tolérabilité et des données préliminaires obtenues chez au moins 5 participants au niveau de dose précédent. Si des EI modérés ou sévères sont systématiquement observés parmi les participants d'une cohorte ou si des effets pharmacologiques inacceptables, raisonnablement attribuables à la LH de l'avis de l'investigateur, sont observés chez plus de 15 % des participants d'une cohorte, l'augmentation de la dose sera temporairement interrompue. et aucun autre participant ne recevra de dose jusqu'à ce qu'un examen complet de l'innocuité de l'étude ait eu lieu. Des rapports pertinents et des discussions avec le moniteur médical, le PI et l'IRB/IEC auront lieu avant la reprise du dosage.

Les deux mois de traitement seront suivis d'un mois de sevrage thérapeutique (phase de suivi).

Le groupe témoin recevra l'administration im de Gonasi HP comme suit :

hCG 500 UI deux fois par semaine, pendant 2 semaines ; hCG 1000 UI deux fois par semaine, pendant 2 semaines ; hCG 1500 UI deux fois par semaine, pendant 2 semaines ; hCG 2000 UI deux fois par semaine, pendant 2 semaines. Les patients hypopituitaires participant à l'étude continueront à recevoir leur traitement de substitution standard dans la mesure du nécessaire (thyroxine, hydrocortisone). Pendant la durée de l'étude, les thérapies de remplacement des androgènes ne seront pas autorisées.

Luveris est fourni en flacons contenant 75 UI de matériel lyophilisé + ampoules de solvant. Les patients du groupe d'étude seront invités à utiliser un flacon/j au cours des deux premières semaines de traitement, puis deux au cours des deux semaines suivantes, quatre au cours des deux troisièmes semaines et huit au cours des deux dernières semaines de la phase de traitement. Jusqu'à 3 flacons de Luveris lyophilisé peuvent être dissous en utilisant un seul flacon de solvant, tandis que 4 flacons de Luveris seront dissous dans 2 solvants. Huit flacons de Luveris seront dissous dans 3 solvants. Cela réduira l'inconfort du patient. L'IMP et le comparateur peuvent être soit auto-administrés par le patient, soit par une tierce personne, comme décrit dans les instructions du médicament. A chaque visite, des flacons vides seront collectés par chaque centre, pour s'assurer de l'observance des patients.

Tous les patients seront suivis pendant 8 semaines supplémentaires après l'arrêt du médicament conformément à la conception de l'étude.

La LH et l'hCG ne sont pas connues pour interférer avec d'autres médicaments, de sorte qu'aucun médicament spécifique, y compris les médicaments de secours, n'est autorisé pendant l'essai.

L'observance sera contrôlée en demandant aux patients de rendre les ampoules et les emballages vides de Luveris et de Gonasi HP lors de la prochaine visite. De plus, les taux sériques de LH/hCG et de testostérone totale seront mesurés à chaque visite avant la prochaine injection de LH/hCG dans chaque centre participant.

L'étude a un design prospectif et interventionnel. Ainsi, les patients consécutifs fréquentant les unités participantes seront inscrits selon des critères d'inclusion et d'exclusion. Le but de l'étude est l'évaluation de la pharmacodynamique de la LH chez les hommes HH, en termes d'augmentation des taux sériques de testostérone et d'évaluer le profil de sécurité de la rLH. En considérant le seul cas disponible dans la littérature, dans lequel LH ​​et hCG ont été comparées chez un homme HH, l'hypothèse est une non-infériorité entre IMP (au moins à la dose la plus élevée) et comparateur. Ainsi, la conception de l'étude comprend la randomisation des patients éligibles dans les groupes d'étude et de contrôle, traités respectivement par Luveris et Gonasi HP. L'affectation des patients suivra la séquence aléatoire générée à l'unité 1 avant le début de l'étude. La liste sera générée à l'aide de blocs permutés, en considérant au maximum 10 patients pour chaque unité. La liste de randomisation sera envoyée à chaque unité avant le début de l'étude. De plus, étant un essai clinique pharmacodynamique de phase II, un groupe placebo n'est pas prévu. L'étude inclut cependant un groupe recevant le comparateur "standard", afin de révéler d'éventuelles différences qualitatives (ex. profil sérique des stéroïdes) dans la réponse biologique chez l'homme. Compte tenu de la différence de fréquence et de voie d'administration du médicament dans les deux groupes, une conception en double aveugle n'est pas possible. En effet, l'étude est en ouvert puisque chaque patient connaît le dosage de LH ou d'hCG à utiliser. De même, les cliniciens impliqués dans l'étude ne seront pas aveuglés à l'attribution. Le personnel de l'étude suivant restera aveugle au traitement :

Le laboratoire central dans lequel les tests LC-MS/MS seront effectués ; Le clinicien impliqué dans les évaluations échographiques scrotales ; Le statisticien qui va finalement effectuer l'analyse statistique.

Il existe des raisons pratiques et scientifiques pour le choix du médicament et la méthodologie proposée. Concernant la r-hLH, Luveris est la seule LH approuvée pour l'usage humain. La posologie a été choisie en fonction des preuves de la littérature des différentes actions de la LH et de l'hCG au niveau moléculaire et in vivo chez la femme (Santi, Casarini et al. 2017). La posologie et la fréquence d'administration ont été choisies en fonction de la seule expérience antérieure existante et considérant la demi-vie de la LH. Les injections quotidiennes sont appropriées car la pratique clinique chez les femmes sous TAR ou avec HH démontre l'efficacité des protocoles quotidiens de LH. Dans l'expérience précédente des enquêteurs, la LH a été administrée en un seul bolus quotidien, atteignant une augmentation significative de la testostérone. Les investigateurs ont considéré que la sécrétion physiologique de LH est pulsatile. Veldhuis et al. ont comparé une perfusion constante à une perfusion pulsatile de r-hLH chez 19 hommes en bonne santé précédemment traités avec un antagoniste de la GnRH. Ces deux schémas d'administration de LH ont atteint une augmentation similaire de la testostérone, ce qui suggère que l'administration pulsatile de LH n'est pas nécessaire pour stimuler l'activité des cellules de Leydig. De plus, dans cet essai clinique, une dose quotidienne de LH de 112,5 UI a entraîné des niveaux maximum de testostérone de 485 + 114 ng/dl, dans la plage physiologique. De même, dans le rapport de cas des enquêteurs, l'homme HH a été traité avec 75 UI de LH quotidienne, rétablissant l'eugonadisme. Ainsi, des doses de LH beaucoup plus faibles que prévu semblent être suffisantes pour augmenter les taux sériques de testostérone dans la plage normale. Par conséquent, les chercheurs testeront différents dosages de LH, en partant du dosage efficace minimum attendu (75 UI), jusqu'au dosage maximum (600 UI) attendu pour obtenir des taux sériques de testostérone dans la moitié supérieure des plages normales.

Le type et la posologie du comparateur (Gonasi HP) ont été choisis en fonction de la littérature, de la justification fournie ci-dessus, conformément à la norme de traitement actuelle, et du fait qu'il s'agit de la seule préparation d'hCG approuvée pour une utilisation chez l'homme HH disponible en Italie au moment.

Les données seront recueillies selon les modalités suivantes.

1. Dans les Unités participantes :

   1. les informations cliniques du patient, y compris l'innocuité et la tolérabilité telles que déterminées par les EI, les rapports d'EIG, les signes vitaux, l'ECG, les médicaments concomitants, les paramètres de laboratoire doivent être inclus dans chaque panel (par exemple, pour l'hématologie, la chimie, l'analyse d'urine) et l'évaluation des anticorps anti-LH humaine formation dans le sérum,
   2. bilan hormonal basal,
   3. prélèvement et conservation de 2 échantillons de sérum (18 ml) à -20°,
   4. emballage et expédition des échantillons vers le site centralisé du laboratoire. Chaque unité recevra de l'unité 1 un manuel détaillé de l'enquêteur et un kit d'étude contenant des tubes, des étiquettes et des boîtes pour le stockage et l'expédition des échantillons. Toutes les modalités de collecte de données seront expliquées lors d'une réunion d'enquêteurs avant le début de l'étude.

   Chaque unité participante suivra et traitera les patients pendant toute la durée de l'essai en fonction de la conception de l'étude et de l'affectation des patients. Toutes les unités possèdent une accréditation institutionnelle et ont une gestion de la qualité en place.

2. À l'Unité 1 (Centre de coordination) :

   1. les informations cliniques du patient, y compris l'innocuité et la tolérabilité telles que déterminées par les EI, les rapports d'EIG, les signes vitaux, l'ECG, les médicaments concomitants, les paramètres de laboratoire doivent être inclus dans chaque panel (par exemple, pour l'hématologie, la chimie, l'analyse d'urine) et l'évaluation des anticorps anti-LH humaine formation dans le sérum,
   2. bilan hormonal basal,
   3. prélèvement et conservation de 2 échantillons de sérum (18 ml) à -20°,
   4. À la fin de l'étude, le centre recevra tous les échantillons de sérum stockés des unités et fournira une analyse hormonale centralisée par LC-MS/MS. De plus, tous les autres paramètres indiqués dans la section "résultats" seront mesurés dans le laboratoire d'hormones à l'aide de techniques validées.
   5. conserver la base de données globale ;
   6. effectuer une analyse des données. Toutes les données cliniques et hormonales seront enregistrées dans des formulaires électroniques de rapport de cas (eCRF) appropriés fournis par un CRO expérimenté. Ces données, ainsi que les paramètres hormonaux évalués de manière centralisée et les données eCRF, représenteront l'ensemble de données pour l'analyse finale. La qualité des données sera vérifiée par un suivi (visites de sites) par un tiers indépendant, le CRO sélectionné.

Le suivi des patients durera 2 mois après l'arrêt du médicament pour vérifier le retour des valeurs à la ligne de base. Les investigateurs ont prévu un possible perdu de vue de 10 %.