Rec-LH PD e perfil de segurança em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico (RHYTHM)

Ponto final primário A farmacodinâmica do LH e a comparação da resposta ao LH e hCG serão avaliadas medindo os níveis séricos de esteroides por cromatografia líquida, espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS). O ponto final primário são os níveis séricos de testosterona em resposta a doses crescentes de LH (farmacodinâmica) e a comparação da resposta a uma dose fixa de hCG. A hipótese estatística é a não inferioridade da maior dose de LH em relação à dose fixa de hCG empregada.

Pontos finais secundários

1. Perfil de segurança completo (ver abaixo, o parágrafo apropriado).
2. Identificação das dosagens de LH necessárias para restaurar a produção normal de testosterona em homens com HH adquirida e da relação entre o LH administrado e o aumento de testosterona, por ex. em termos de % de aumento de testosterona sérica por UI de r-hLH. Este parâmetro será útil para futuros estudos clínicos baseados em LH.
3. Comparação de perfis de esteróides, perfis relacionados a hormônios e níveis séricos de esteróides testiculares após estimulação por LH ou hCG por imunoensaio e pela técnica de LC-MS/MS quando disponível como método validado. A técnica LC-MS/MS permite a detecção e quantificação simultânea de vários esteróides. Os investigadores estudaram anteriormente os perfis séricos de esteróides testiculares em homens com síndrome de Klinefelter após estimulação aguda com hCG e em homens diabéticos tratados cronicamente por um inibidor da fosfodiesterase 5 (Santi, Granata et al. 2017). Em sistemas in vitro, os pesquisadores mostraram que o LH e o hCG exibem sinalização enviesada nas células de Leydig, onde o LH é um agonista parcial do LHCGR na produção de progesterona, enquanto o hCG é um agonista total. No entanto, ambos os hormônios foram equivalentes na produção de testosterona (Riccetti, Yvinec et al. 2017). Este ponto é clinicamente relevante porque a progesterona é um hormônio pró-inflamatório (Zitzmann, Erren et al. 2005). Caso a similaridade das duas gonadotrofinas na produção de testosterona venha acompanhada de maior secreção de progesterona no caso do hCG, esse achado pode merecer mais estudos.
4. tamanho testicular

Desenho do estudo Este é um ensaio clínico multicêntrico, longitudinal, intervencional, randomizado, aberto, fase I/II. De acordo com as questões do estudo, o estudo é desenhado para caracterizar a farmacodinâmica do LH em homens, em comparação com a abordagem padrão, representada pela administração de hCG e para avaliar o perfil de segurança do rLH.

O centro no local do PI (Unidade 1 - Modena) coordenará o estudo e preparará a lista de randomização por blocos permutados, que será enviada a cada centro de inscrição. Além disso, a Unidade 1 realizará medições hormonais centralizadas no final do estudo, coordenará o monitoramento dos centros, manterá o banco de dados do estudo e analisará os dados coletados. Por fim, a farmácia da Unidade 1 receberá o IMP e comprará o medicamento comparador, embalará e distribuirá os medicamentos necessários para o estudo.

Os pacientes serão triados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão em cada Centro. Durante a visita de triagem, serão realizadas as seguintes avaliações:

Avaliações no centro participante:

Níveis séricos de testosterona total; Ensaios hormonais e bioquímicos basais necessários para preencher os critérios de inclusão e exclusão;

Ultrassonografia escrotal para avaliação de:

presença e grau de varicocele; volume e estrutura testicular; epidídimo. Todas as outras análises de imagem precisavam atender aos critérios de inclusão e exclusão, bem como sugeridos pelas diretrizes para doenças hipofisárias (Raverot, Burman et al. 2018).

Avaliações centrais na Unidade 1:

Níveis séricos de testosterona total, por LC-MS/MS; Progesterona, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona, didehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de DHEA (DHEAS), corticosterona, 11-desoxicortisol e cortisol usando LC-MS/MS por um método validado (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Outras análises hormonais.

Os pacientes elegíveis serão incluídos no estudo após a assinatura do consentimento informado. Os pacientes elegíveis que estão sob terapia de reposição androgênica no momento da visita de triagem serão inscritos após três meses de retirada da testosterona. Pelo contrário, os pacientes elegíveis que não forem tratados no momento da visita de triagem serão imediatamente inscritos.

Na Visita 1 (V1), os pacientes serão randomizados de acordo com a lista de randomização fornecida centralmente e serão alocados nos dois grupos a seguir:

Grupo de Estudos; Grupo de controle.

Cada grupo passará por duas fases consecutivas:

1. Fase de tratamento;
2. Fase de acompanhamento. A primeira fase terá duração de dois meses e o acompanhamento de dois meses, caracterizado pelo abandono do tratamento. A duração total do estudo é de três meses. Os pacientes serão avaliados duas vezes por semana, durante a fase de tratamento e uma vez a cada duas semanas durante a fase de acompanhamento. O paciente será monitorado quanto à segurança em cada visita pela equipe médica do PI e dos centros participantes. O paciente permanecerá sob supervisão por quatro horas em cada visita.

A cada visita serão coletadas duas amostras de sangue (Total de 18ml) pela manhã após jejum noturno. A primeira amostra de soro será armazenada a -20°C e enviada ao final do estudo para a Unidade 1 para medições centrais. A segunda amostra de sangue será usada localmente para monitorar a eficácia e segurança do tratamento. No geral, o protocolo do estudo inclui uma visita de triagem seguida de 18 visitas. Durante o protocolo do estudo, a farmacovigilância será realizada de acordo com as regras italianas.

A cada visita serão realizadas as seguintes avaliações:

Avaliações no centro participante:

Níveis séricos de testosterona total Perfil de segurança (conforme elaborado abaixo) Ensaios hormonais e bioquímicos basais Avaliações centrais na Unidade 1: Níveis séricos de testosterona total, usando LC-MS/MS Outros esteróides sexuais usando LC-MS/MS Outras análises hormonais Avaliações bioquímicas realizadas em cada centro será útil para monitorar a eficácia e segurança do tratamento, enquanto as análises realizadas centralmente serão usadas para a análise estatística final. Além disso, no final da fase de tratamento (V16) e no final da fase de acompanhamento, a ultrassonografia escrotal será repetida para abordar possíveis alterações morfológicas relacionadas ao aumento endógeno de testosterona. Por fim, a cada visita, a ocorrência de AESI será devidamente registrada e informada. A farmacovigilância será cuidadosamente considerada e avaliada pelo CRO. Durante cada visita, os níveis de testosterona foram avaliados localmente e avaliados por médicos. Se os níveis séricos de testosterona atingirem níveis superiores a 12 nmol/L, a dosagem da droga não será aumentada em ambos os grupos. Os resultados hormonais estarão disponíveis em cerca de 8 horas.

Intervenção O IMP é Luveris. O comparador é o Gonasi HP. Luveris será fornecido pela Merck. Gonasi HP, será adquirido (embalagens com frascos de 250, 1000 e 2000 UI cada) pelo centro coordenador. A totalidade do IMP e do comparador será entregue na farmácia do centro coordenador (de acordo com a regulamentação em vigor) e distribuída em lotes aos centros. No centro coordenador, as embalagens contendo o número de ampolas suficiente para os pacientes a serem alocados para o estudo nos próximos 6 meses serão preparadas e enviadas para cada centro. A farmácia do centro coordenador será responsável pela recepção do IMP e do comparador, rotulagem, embalagem e envio aos centros de acordo com a regulamentação em vigor. Todos os medicamentos a serem usados ​​neste estudo serão fabricados, testados e liberados de acordo com as diretrizes atuais de GMP.

O investigador ou equipe autorizada terá que documentar o recebimento, dispensa e devolução de todos os MEs recebidos durante este estudo. Registros de recebimento, uso, devolução, perda ou outra disposição de IMPs serão mantidos. Este processo será monitorado por um CRO (Organização de Pesquisa Clínica) durante o estudo. A remessa do IMP será fornecida em duas vezes durante a duração do estudo.

Todos os PIMs restantes, usados ​​e não usados, devem ser recolhidos e devolvidos para destruição ao final do estudo.

Luveris será autoadministrado uma vez ao dia pelo paciente sc na pele abdominal. Os pacientes serão devidamente treinados sobre como realizar a injeção e reconstituir o produto. Uma vez que a via sc é geralmente preferida pelos pacientes, esta via é selecionada para este estudo a fim de aumentar a adesão ao tratamento. Luveris será embalado em frasco de 75UI e será dissolvido em um frasco de solvente. Quando forem necessárias dosagens mais altas de Luveris para o protocolo (150, 300 e 600), 2, 4 e 8 frascos de Luveris serão respectivamente dissolvidos em um único frasco de solvente. Em particular, quando devem ser utilizadas 300 UI, 4 frascos de Luveris serão dissolvidos em 2 frascos de solventes. Quando devem ser utilizadas 600 UI, 8 frascos de Luveris serão dissolvidos em 3 frascos de solventes.

Gonasi HP será injetado im.

Em V1, os pacientes serão randomizados em dois grupos diferentes:

Grupo de estudo Grupo de controle

O grupo de estudo receberá a administração sc diária de Luveris com dosagens crescentes a cada duas semanas (fase de tratamento) da seguinte forma:

1. Rec-LH 75 UI diariamente por 2 semanas;
2. Rec-LH 150 UI diariamente por 2 semanas;
3. Rec-LH 300 UI diariamente por 2 semanas;
4. Rec-LH 600 UI diariamente por 2 semanas. A decisão de prosseguir para o próximo nível de dose de LH será tomada pela Equipe do Estudo [e o investigador] com base na segurança, tolerabilidade e dados preliminares obtidos em pelo menos 5 participantes no nível de dose anterior. Se EAs moderados ou graves forem consistentemente observados entre os participantes de uma coorte ou se efeitos farmacológicos inaceitáveis, razoavelmente atribuíveis ao LH, na opinião do investigador, forem observados em mais de 15% dos participantes de uma coorte, o escalonamento da dose será interrompido temporariamente e nenhum outro participante será medicado até que uma revisão de segurança completa do estudo tenha ocorrido. Relatórios e discussões relevantes com o Monitor Médico, PI e o IRB/IEC ocorrerão antes da retomada da dosagem.

Os dois meses de tratamento serão seguidos por um mês de wash-out do tratamento (fase de acompanhamento).

O grupo controle receberá a administração im de Gonasi HP da seguinte forma:

hCG 500 UI duas vezes por semana, por 2 semanas; hCG 1.000 UI duas vezes por semana, por 2 semanas; hCG 1500 UI duas vezes por semana, por 2 semanas; hCG 2.000 UI duas vezes por semana, por 2 semanas. Os pacientes hipopituitários participantes do estudo continuarão a receber sua terapia de substituição padrão conforme necessário (tiroxina, hidrocortisona). Durante a duração do estudo, as terapias de reposição androgênica não serão permitidas.

Luveris é fornecido em frascos contendo 75 UI de material liofilizado + ampolas de solvente. Os pacientes do grupo de estudo serão instruídos a usar um frasco/dia durante as duas primeiras semanas de tratamento, depois dois nas duas semanas seguintes, quatro na terceira semana e oito nas duas últimas semanas da fase de tratamento. Até 3 frascos de Luveris liofilizado podem ser dissolvidos usando apenas um frasco de solvente, enquanto 4 frascos de Luveris serão dissolvidos em 2 solventes. Oito frascos de Luveris serão dissolvidos em 3 solventes. Isso reduzirá o desconforto para o paciente. Tanto o IMP quanto o comparador podem ser autoadministrados pelo paciente ou por uma terceira pessoa, conforme descrito nas instruções do medicamento. Em cada visita, os frascos vazios serão recolhidos por cada centro, para garantir a adesão dos pacientes.

Todos os pacientes serão acompanhados por mais 8 semanas após a retirada do medicamento de acordo com o desenho do estudo.

Tanto o LH quanto o hCG não são conhecidos por interferir com outros medicamentos, de modo que nenhum medicamento específico, incluindo medicamentos de resgate, não é permitido durante o estudo.

A adesão será monitorada solicitando-se aos pacientes que devolvam as ampolas e embalagens vazias de Luveris e Gonasi HP na próxima visita. Além disso, os níveis séricos de LH/hCG e testosterona total serão medidos em cada visita antes da próxima injeção de LH/hCG em cada centro participante.

O estudo tem um desenho prospectivo e interventivo. Assim, pacientes consecutivos atendidos nas Unidades participantes serão arrolados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. O objetivo do estudo é a avaliação da farmacodinâmica do LH em homens HH, em termos de aumento dos níveis séricos de testosterona e avaliar o perfil de segurança do rLH. Considerando o único caso disponível na literatura, em que LH e hCG foram comparados em homem HH, a hipótese é de não inferioridade entre IMP (pelo menos na dose mais alta) e comparador. Assim, o desenho do estudo inclui a randomização de pacientes elegíveis nos grupos de estudo e controle, tratados com Luveris e Gonasi HP, respectivamente. A alocação dos pacientes seguirá a sequência aleatória gerada na Unidade 1 antes do início do estudo. A lista será gerada utilizando blocos permutados, considerando no máximo 10 pacientes para cada Unidade. A lista de randomização será enviada para cada Unidade antes do início do estudo. Além disso, por se tratar de um ensaio clínico de farmacodinâmica, fase II, não está previsto um grupo placebo. O estudo, no entanto, inclui um grupo que recebe o comparador "padrão", a fim de revelar possíveis diferenças qualitativas (por exemplo, perfil de esteroides séricos) na resposta biológica no homem. Considerando a diferente frequência e via de administração de drogas nos dois grupos, um desenho duplo-cego não é possível. De fato, o estudo é aberto, pois cada paciente tem conhecimento da dosagem de LH ou hCG a ser utilizada. Da mesma forma, os médicos envolvidos no estudo não serão cegos quanto à alocação. O seguinte pessoal do estudo será mantido cego para o tratamento:

O laboratório central no qual os ensaios de LC-MS/MS serão realizados; O clínico envolvido nas avaliações de ultrassom escrotal; O estatístico que finalmente realizará a análise estatística.

Existem razões práticas e científicas para a escolha do medicamento e da metodologia proposta. Em relação ao r-hLH, o Luveris é o único LH aprovado para uso humano. A dosagem foi escolhida de acordo com as evidências da literatura das diferentes ações de LH e hCG em nível molecular e in vivo em mulheres (Santi, Casarini et al. 2017). A dosagem e a frequência de administração foram escolhidas de acordo com a única experiência anterior existente e considerando a meia-vida do LH. As injeções diárias são apropriadas porque a prática clínica em mulheres em TARV ou com HM demonstra a eficácia dos protocolos diários de LH. Na experiência anterior dos investigadores, o LH foi administrado em um único bolus diário, alcançando um aumento significativo de testosterona. Os investigadores consideraram que a secreção fisiológica de LH é pulsátil. Veldhuis et al., compararam a infusão constante com a pulsátil de r-hLH em 19 homens saudáveis ​​previamente tratados com antagonista de GnRH. Esses dois padrões de administração de LH atingiram um aumento semelhante de testosterona, sugerindo que a administração pulsátil de LH não é necessária para estimular a atividade das células de Leydig. Além disso, neste ensaio clínico, uma dosagem diária de LH de 112,5 UI resultou em níveis máximos de testosterona de 485+114 ng/dl, na faixa fisiológica. Da mesma forma, no relato de caso dos investigadores, o homem HH foi tratado com 75 UI de LH diariamente, restaurando o eugonadismo. Assim, dosagens de LH muito menores do que o esperado parecem ser suficientes para elevar os níveis séricos de testosterona para a faixa normal. Portanto, os investigadores testarão diferentes dosagens de LH, partindo da dosagem eficiente mínima esperada (75 UI), até a dosagem máxima (600 UI) esperada para obter níveis séricos de testosterona na metade superior dos intervalos normais.

O tipo e a dosagem do comparador (Gonasi HP) foram escolhidos de acordo com a literatura, a justificativa fornecida acima, de acordo com o padrão de tratamento atual e o fato de ser a única preparação de hCG aprovada para uso em HM masculina disponível na Itália no momento.

Os dados serão coletados com as seguintes modalidades.

1. Nas Unidades participantes:

   1. informações clínicas do paciente, incluindo segurança e tolerabilidade conforme determinado por EA, relatório de EAG, sinais vitais, ECG, medicação concomitante, parâmetros laboratoriais devem ser incluídos em cada painel (por exemplo, para hematologia, química, exame de urina) e avaliação de anticorpos anti-LH humano formação no soro,
   2. avaliação hormonal basal,
   3. coleta e armazenamento de 2 amostras de soro (18 ml) a -20°,
   4. embalagem e envio das amostras para o local do laboratório centralizado. Cada Unidade receberá da Unidade 1 um manual detalhado do investigador e um kit de estudo contendo tubos, etiquetas e caixas para armazenamento e envio de amostras. Todas as modalidades de coleta de dados serão explicadas em uma reunião do investigador antes de iniciar o estudo.

   Cada Unidade participante acompanhará e tratará os pacientes durante toda a duração do estudo, de acordo com o desenho do estudo e a alocação dos pacientes. Todas as Unidades possuem credenciamento institucional e possuem gestão de qualidade implantada.

2. Na Unidade 1 (centro de coordenação):

   1. informações clínicas do paciente, incluindo segurança e tolerabilidade conforme determinado por EA, relatório de EAG, sinais vitais, ECG, medicação concomitante, parâmetros laboratoriais devem ser incluídos em cada painel (por exemplo, para hematologia, química, exame de urina) e avaliação de anticorpos anti-LH humano formação no soro,
   2. avaliação hormonal basal,
   3. coleta e armazenamento de 2 amostras de soro (18 ml) a -20°,
   4. Ao final do estudo, o centro receberá todas as amostras de soro armazenadas das Unidades e fornecerá análise hormonal centralizada por LC-MS/MS. Além disso, todos os outros parâmetros indicados na seção "resultados" serão medidos no laboratório de hormônios usando técnicas validadas.
   5. manter o banco de dados geral;
   6. realizar análise de dados. Todos os dados clínicos e hormonais serão registrados em formulários eletrônicos de relato de caso (eCRFs) apropriados fornecidos por um CRO experiente. Esses dados, juntamente com os parâmetros hormonais avaliados centralmente e os dados de eCRFs, representarão o conjunto de dados para a análise final. A qualidade dos dados será verificada por monitoramento (visitas ao local) por uma parte independente, o CRO selecionado.

O acompanhamento dos pacientes durará 2 meses após a retirada da droga para verificar o retorno dos valores aos valores basais. Os investigadores planejaram uma possível perda de acompanhamento de 10%.