Rec-LH PD y perfil de seguridad en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico (RHYTHM)

Criterio de valoración principal La farmacodinámica de la LH y la comparación de la respuesta a la LH y la hCG se evaluarán midiendo los niveles de esteroides séricos mediante cromatografía líquida, espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). El punto final primario son los niveles séricos de testosterona en respuesta a dosis crecientes de LH (farmacodinamia) y la comparación de la respuesta a una dosis fija de hCG. La hipótesis estadística es la no inferioridad de la dosis más alta de LH en comparación con la dosis fija de hCG empleada.

Puntos finales secundarios

1. Perfil de seguridad completo (ver más abajo, el párrafo correspondiente).
2. Identificación de las dosis de LH necesarias para restaurar la producción normal de testosterona en hombres con HH adquirida y de la relación entre la LH administrada y el aumento de testosterona, p. en términos de % de aumento de testosterona sérica por UI de r-hLH. Este parámetro será útil para futuros estudios clínicos basados ​​en LH.
3. Comparación de perfiles de esteroides, perfiles relacionados con hormonas y niveles séricos de esteroides testiculares tras la estimulación con LH o hCG mediante inmunoensayo y mediante la técnica LC-MS/MS cuando esté disponible como método validado. La técnica LC-MS/MS permite la detección y cuantificación simultánea de varios esteroides. Los investigadores estudiaron previamente los perfiles de esteroides testiculares en suero en hombres con síndrome de Klinefelter después de la estimulación aguda con hCG y en hombres diabéticos tratados crónicamente con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (Santi, Granata et al. 2017). En sistemas in vitro, los investigadores demostraron que la LH y la hCG muestran una señalización sesgada en las células de Leydig, donde la LH es un agonista parcial de la LHCGR en la producción de progesterona, mientras que la hCG es un agonista completo. Sin embargo, ambas hormonas fueron equivalentes en la producción de testosterona (Riccetti, Yvinec et al. 2017). Este punto es clínicamente relevante porque la progesterona es una hormona proinflamatoria (Zitzmann, Erren et al. 2005). Si la similitud de las dos gonadotropinas en la producción de testosterona se uniera a una mayor secreción de progesterona en el caso de la hCG, este hallazgo podría merecer más estudios.
4. Tamaño testicular

Diseño del estudio Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, longitudinal, intervencionista, aleatorizado, abierto, fase I/II. De acuerdo con las preguntas del estudio, el estudio está diseñado para caracterizar la farmacodinámica de la LH en hombres, en comparación con el enfoque estándar, representado por la administración de hCG y para evaluar el perfil de seguridad de la rLH.

El centro del sitio PI (Unidad 1 - Módena) coordinará el estudio y preparará la lista de aleatorización por bloques permutados, que se enviará a cada centro de enrolamiento. Además, la Unidad 1 realizará mediciones hormonales centralizadas al final del estudio, coordinará el seguimiento de los centros, mantendrá la base de datos del estudio y analizará los datos recopilados. Finalmente, la farmacia de la Unidad 1 recibirá IMP y comprará el comparador de medicamentos, empacará y distribuirá los medicamentos necesarios para el estudio.

Los pacientes serán seleccionados según los criterios de inclusión y exclusión de cada Centro. Durante la visita de selección, se realizarán las siguientes evaluaciones:

Valoraciones en el centro participante:

Niveles séricos de testosterona total; Ensayos hormonales y bioquímicos basales necesarios para cumplir con los criterios de inclusión y exclusión;

Ultrasonido escrotal para la evaluación de:

presencia y grado de varicocele; volumen y estructura testicular; epidídimo Todos los demás análisis de imágenes necesarios para cumplir con los criterios de inclusión y exclusión, así como los sugeridos por las pautas para enfermedades pituitarias (Raverot, Burman et al. 2018).

Evaluaciones centrales en la Unidad 1:

Niveles séricos de testosterona total, usando LC-MS/MS; Progesterona, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona, didehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de DHEA (DHEAS), corticosterona, 11-desoxicortisol y cortisol usando LC-MS/MS por un método validado (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Otros análisis hormonales.

Los pacientes elegibles se inscribirán en el estudio después de firmar el consentimiento informado. Los pacientes elegibles que están bajo terapia de reemplazo de andrógenos en el momento de la visita de selección se inscribirán después de tres meses de abstinencia de testosterona. Por el contrario, los pacientes elegibles que no reciban tratamiento en el momento de la visita de selección se inscribirán de inmediato.

En la visita 1 (V1), los pacientes se aleatorizarán de acuerdo con la lista de aleatorización proporcionada centralmente y se asignarán a los dos grupos siguientes:

Grupo de estudio; Grupo de control.

Cada grupo pasará por dos fases consecutivas:

1. Fase de tratamiento;
2. Fase de seguimiento. La primera fase tendrá una duración de dos meses y el seguimiento dos meses, caracterizados por la retirada del tratamiento. La duración total del estudio es de tres meses. Los pacientes serán evaluados dos veces por semana, durante la fase de tratamiento y una vez cada dos semanas durante la fase de seguimiento. El personal médico de PI y de los centros participantes controlará la seguridad del paciente en cada visita. El paciente permanecerá bajo supervisión durante cuatro horas en cada visita.

En cada visita se tomarán dos muestras de sangre (Total de 18 ml) por la mañana después de un ayuno nocturno. La primera muestra de suero se almacenará a -20 °C y se enviará al final del estudio a la Unidad 1 para realizar mediciones centrales. La segunda muestra de sangre se utilizará localmente para controlar la eficacia y seguridad del tratamiento. En general, el protocolo del estudio incluye una visita de selección seguida de 18 visitas. Durante el protocolo del estudio, la farmacovigilancia se realizará de acuerdo con las normas italianas.

En cada visita se realizarán las siguientes evaluaciones:

Valoraciones en centro participante:

Niveles séricos de testosterona total Perfil de seguridad (como se explica a continuación) Ensayos bioquímicos y hormonales basales Evaluaciones centrales en la Unidad 1: Niveles séricos de testosterona total, usando LC-MS/MS Otros esteroides sexuales usando LC-MS/MS Otros análisis hormonales Evaluaciones bioquímicas realizadas en cada central será útil para monitorear la eficacia y seguridad del tratamiento, mientras que los análisis realizados centralmente se utilizarán para el análisis estadístico final. Además, al final de la fase de tratamiento (V16) y al final de la fase de seguimiento, se repetirá la ecografía escrotal para abordar posibles cambios morfológicos relacionados con el aumento de testosterona endógena. Finalmente, en cada visita, la ocurrencia de AESI será debidamente registrada e informada. La farmacovigilancia será cuidadosamente considerada y evaluada por CRO. Durante cada visita, los niveles de testosterona se midieron localmente y los médicos los evaluaron. Si los niveles séricos de testosterona alcanzarán niveles superiores a 12 nmol/L, la dosis del fármaco no aumentará en ambos grupos. Los resultados hormonales estarán disponibles en aproximadamente 8 horas.

Intervención El IMP es Luveris. El comparador es Gonasi HP. Merck proporcionará Luveris. Gonasi HP, será adquirido (envases con viales de 250, 1000 y 2000 UI cada uno) por el centro coordinador. La totalidad del importe del IMP y comparador se entregará en la farmacia del centro coordinador (según normativa vigente) y se distribuirá por lotes a los centros. En el centro coordinador se prepararán y enviarán a cada centro envases con el número de ampollas suficiente para que los pacientes sean asignados al estudio en los próximos 6 meses. La farmacia del centro coordinador será la responsable de la recepción, etiquetado, envasado y envío del IMP y del comparador a los centros según la normativa vigente. Todos los medicamentos que se usarán en este estudio habrán sido fabricados, probados y lanzados de acuerdo con las pautas actuales de GMP.

El investigador o personal autorizado deberá documentar la recepción, dispensación y devolución de todos los IMP recibidos durante este estudio. Se mantendrán registros sobre la recepción, el uso, la devolución, la pérdida u otra disposición de los IMP. Este proceso será monitoreado por una CRO (Organización de Investigación Clínica) durante el estudio. El envío del IMP se realizará en dos tiempos durante la duración del estudio.

Todos los IMP restantes, usados ​​y sin usar, se recogerán y devolverán para su destrucción al final del estudio.

Luveris será autoadministrado una vez al día por el paciente sc en la piel abdominal. Los pacientes recibirán la formación adecuada sobre cómo realizar la inyección y reconstituir el producto. Dado que los pacientes suelen preferir la ruta sc, esta ruta se selecciona para este ensayo con el fin de aumentar el cumplimiento del tratamiento. Luveris se envasará en un vial de 75 UI y se disolverá en un vial de disolvente. Cuando se necesiten dosis más altas de Luveris para el protocolo (150, 300 y 600), se disolverán respectivamente 2, 4 y 8 viales de Luveris en un solo vial de disolvente. En particular, cuando se deban utilizar 300 UI, se disolverán 4 viales de Luveris en 2 viales de disolventes. Cuando se deban utilizar 600 UI, se disolverán 8 viales de Luveris en 3 viales de disolventes.

Se inyectará Gonasi HP im.

En V1, los pacientes serán aleatorizados en dos grupos diferentes:

Grupo de estudio Grupo de control

El grupo de estudio recibirá la administración diaria sc de Luveris con dosis crecientes cada dos semanas (fase de tratamiento) de la siguiente manera:

1. Rec-LH 75 UI al día durante 2 semanas;
2. Rec-LH 150 UI al día durante 2 semanas;
3. Rec-LH 300 UI al día durante 2 semanas;
4. Rec-LH 600 UI al día durante 2 semanas. La decisión de pasar al siguiente nivel de dosis de LH la tomará el equipo de estudio [y el investigador] en función de la seguridad, la tolerabilidad y los datos preliminares obtenidos en al menos 5 participantes con el nivel de dosis anterior. Si se observan constantemente AA moderados o graves en los participantes de una cohorte o si se observan efectos farmacológicos inaceptables, razonablemente atribuibles a la LH en opinión del investigador, en más del 15 % de los participantes de una cohorte, entonces se detendrá temporalmente el aumento de la dosis. y no se dosificará a más participantes hasta que se haya realizado una revisión completa de la seguridad del estudio. Antes de reanudar la dosificación, se realizarán los informes y debates pertinentes con el monitor médico, el PI y el IRB/IEC.

Los dos meses de tratamiento serán seguidos por un mes de lavado del tratamiento (fase de seguimiento).

El grupo de control recibirá la administración im de Gonasi HP de la siguiente manera:

hCG 500 UI dos veces por semana, durante 2 semanas; hCG 1000 UI dos veces por semana, durante 2 semanas; hCG 1500 UI dos veces por semana, durante 2 semanas; hCG 2000 UI dos veces por semana, durante 2 semanas. Los pacientes hipopituitarios que participen en el estudio continuarán recibiendo su terapia de sustitución estándar según sea necesario (tiroxina, hidrocortisona). Durante la duración del estudio, no se permitirán las terapias de reemplazo de andrógenos.

Luveris se presenta en viales que contienen 75 UI de material liofilizado + ampollas de disolvente. A los pacientes del grupo de estudio se les indicará que usen un vial/día durante las dos primeras semanas de tratamiento, luego dos en las segundas dos semanas, cuatro en las terceras dos semanas y ocho en las dos últimas semanas de la fase de tratamiento. Se pueden disolver hasta 3 viales de Luveris liofilizado utilizando solo un vial de disolvente, mientras que 4 viales de Luveris se disolverán en 2 disolventes. Se disolverán ocho viales de Luveris en 3 disolventes. Esto reducirá las molestias para el paciente. Tanto el IMP como el comparador pueden ser autoadministrados por el paciente o por una tercera persona, como se describe en las instrucciones del medicamento. En cada visita se recogerán viales vacíos por cada centro, para asegurar el cumplimiento de los pacientes.

Todos los pacientes serán seguidos durante otras 8 semanas después de la retirada del fármaco según el diseño del estudio.

No se sabe que tanto la LH como la hCG interfieran con otros medicamentos, por lo que no se permite ningún fármaco específico, incluidos los medicamentos de rescate, durante el ensayo.

Se controlará el cumplimiento pidiéndoles a los pacientes que devuelvan las ampollas y paquetes vacíos de Luveris y Gonasi HP en la próxima visita. Además, se medirán los niveles séricos de LH/hCG y testosterona total en cada visita antes de la siguiente inyección de LH/hCG en cada centro participante.

El estudio tiene un diseño prospectivo, de intervención. Así, los pacientes consecutivos que acudan a las Unidades participantes serán incluidos según criterios de inclusión y exclusión. El objetivo del estudio es la evaluación de la farmacodinámica de la LH en hombres HH, en términos de aumento de los niveles séricos de testosterona y para evaluar el perfil de seguridad de la rLH. Considerando el único caso disponible en la literatura, en el que se compararon LH y hCG en un hombre HH, la hipótesis es una no inferioridad entre IMP (al menos en la dosis más alta) y el comparador. Por lo tanto, el diseño del estudio incluye la aleatorización de pacientes elegibles en grupos de estudio y control, tratados con Luveris y Gonasi HP, respectivamente. La asignación de pacientes seguirá la secuencia aleatoria generada en la Unidad 1 antes del inicio del estudio. La lista se generará mediante bloques permutados, considerando como máximo 10 pacientes por cada Unidad. La lista de aleatorización se enviará a cada Unidad antes del inicio del estudio. Además, al tratarse de un ensayo clínico de fase II de farmacodinamia, no se prevé un grupo placebo. El estudio, sin embargo, incluye un grupo que recibe el comparador "estándar", para revelar posibles diferencias cualitativas (p. perfil de esteroides séricos) en la respuesta biológica en el macho. Teniendo en cuenta la diferente frecuencia y vía de administración del fármaco en los dos grupos, no es posible un diseño doble ciego. De hecho, el estudio es de etiqueta abierta, ya que cada paciente conoce la dosis de LH o hCG a utilizar. Del mismo modo, los médicos que participen en el estudio no estarán cegados a la asignación. El siguiente personal del estudio permanecerá cegado al tratamiento:

El laboratorio central en el que se realizarán los ensayos de LC-MS/MS; El médico involucrado en las evaluaciones de ultrasonido escrotal; El estadístico que finalmente realizará el análisis estadístico.

Existen razones prácticas y científicas para la elección del fármaco y la metodología propuesta. Con respecto a la r-hLH, Luveris es la única LH aprobada para uso humano. La dosificación se eligió de acuerdo con las evidencias bibliográficas de las diferentes acciones de LH y hCG a nivel molecular e in vivo en mujeres (Santi, Casarini et al. 2017). La posología y la frecuencia de administración se eligieron de acuerdo con la única experiencia previa existente y considerando la vida media de la LH. Las inyecciones diarias son apropiadas porque la práctica clínica en mujeres sometidas a TRA o con HH demuestra la eficacia de los protocolos diarios de LH. En la experiencia previa de los investigadores, la LH se administró como bolo único diario, alcanzando un aumento significativo de testosterona. Los investigadores consideraron que la secreción fisiológica de LH es pulsátil. Veldhuis et al. compararon la infusión constante con la infusión pulsátil de r-hLH en 19 hombres sanos tratados previamente con un antagonista de la GnRH. Estos dos patrones de administración de LH alcanzaron un aumento de testosterona similar, lo que sugiere que la administración pulsátil de LH no es necesaria para estimular la actividad de las células de Leydig. Además, en este ensayo clínico, una dosis diaria de LH de 112,5 UI resultó en niveles máximos de testosterona de 485+114 ng/dl, en el rango fisiológico. De manera similar, en el informe del caso de los investigadores, el hombre HH fue tratado con 75 UI de LH diarias, restaurando el eugonadismo. Por lo tanto, dosis de LH mucho más bajas de lo esperado parecen ser suficientes para aumentar los niveles séricos de testosterona al rango normal. Por lo tanto, los investigadores probarán diferentes dosis de LH, comenzando desde la dosis eficiente mínima esperada (75 UI) hasta la dosis máxima (600 UI) esperada para obtener niveles séricos de testosterona en la mitad superior de los rangos normales.

El tipo y la dosis del comparador (Gonasi HP) se eligieron de acuerdo con la bibliografía, la justificación proporcionada anteriormente, de acuerdo con el estándar de tratamiento actual y el hecho de que es la única preparación de hCG aprobada para uso en hombres HH disponible en Italia en el momento.

Los datos serán recabados con las siguientes modalidades.

1. En las Unidades participantes:

   1. La información clínica del paciente, incluida la seguridad y la tolerabilidad según lo determinado por AE, informe de SAE, signos vitales, ECG, medicación concomitante, parámetros de laboratorio deben incluirse en cada panel (p. ej., para hematología, química, análisis de orina) y evaluación de anticuerpos anti-LH humana. formación en el suero,
   2. evaluación hormonal basal,
   3. recogida y conservación de 2 muestras de suero (18 ml) a -20°,
   4. embalaje y envío de las muestras al sitio del laboratorio centralizado. Cada Unidad recibirá de la Unidad 1 un manual de investigación detallado y un kit de estudio que contiene tubos, etiquetas y cajas para el almacenamiento y envío de muestras. Todas las modalidades de recopilación de datos se explicarán en una reunión de investigadores antes de comenzar el estudio.

   Cada Unidad participante seguirá y tratará a los pacientes durante toda la duración del ensayo de acuerdo con el diseño del estudio y la asignación de pacientes. Todas las Unidades cuentan con acreditación institucional y cuentan con una gestión de calidad.

2. En la Unidad 1 (Centro coordinador):

   1. La información clínica del paciente, incluida la seguridad y la tolerabilidad según lo determinado por AE, informe de SAE, signos vitales, ECG, medicación concomitante, parámetros de laboratorio deben incluirse en cada panel (p. ej., para hematología, química, análisis de orina) y evaluación de anticuerpos anti-LH humana. formación en el suero,
   2. evaluación hormonal basal,
   3. recogida y conservación de 2 muestras de suero (18 ml) a -20°,
   4. Al final del estudio, el centro recibirá todas las muestras de suero almacenadas de las Unidades y proporcionará un análisis hormonal centralizado a través de LC-MS/MS. Además, todos los demás parámetros indicados en la sección "resultados" se medirán en el laboratorio de hormonas utilizando técnicas validadas.
   5. mantener la base de datos general;
   6. realizar análisis de datos. Todos los datos clínicos y hormonales se registrarán en formularios electrónicos de informes de casos (eCRF) proporcionados por un CRO experimentado. Estos datos, junto con los parámetros hormonales evaluados centralmente y los datos de eCRF, representarán el conjunto de datos para el análisis final. La calidad de los datos se comprobará mediante el seguimiento (visitas al sitio) por parte de una parte independiente, la CRO seleccionada.

El seguimiento de los pacientes tendrá una duración de 2 meses después de la retirada del fármaco para comprobar el retorno de los valores a la línea de base. Los investigadores planificaron una posible pérdida durante el seguimiento del 10 %.