Rec-LH PD ja turvallisuusprofiili miesten hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa (RHYTHM)

Ensisijainen päätepiste LH:n farmakodynamiikka ja LH- ja hCG-vasteen vertailu arvioidaan mittaamalla seerumin steroiditasot nestekromatografialla, tandem-massaspektrometrialla (LC-MS/MS). Ensisijainen päätepiste on seerumin testosteronitasot vasteena kasvaville LH-annoksille (farmakodynamiikka) ja vasteen vertailu kiinteään hCG-annokseen. Tilastollinen hypoteesi on, että suurin LH-annos ei ole huonompi verrattuna käytettyyn kiinteään hCG-annokseen.

Toissijaiset päätepisteet

1. Täysi turvallisuusprofiili (katso alla, asianmukainen kappale).
2. LH-annosten tunnistaminen, jotka tarvitaan palauttamaan normaali testosteronin tuotanto miehillä, joilla on hankittu HH, sekä annetun LH:n ja testosteronin nousun välinen suhde, esim. seerumin testosteronin nousun prosentteina r-hLH:n IU:ta kohden. Tämä parametri on hyödyllinen tulevissa LH-pohjaisissa kliinisissä tutkimuksissa.
3. Steroidiprofiilien, hormoneihin liittyvien profiilien ja kivesten steroidien seerumitasojen vertailu LH- tai hCG-stimulaatiolla immunomäärityksellä ja LC-MS/MS-tekniikalla, jos se on saatavilla validoituna menetelmänä. LC-MS/MS-tekniikka mahdollistaa useiden steroidien samanaikaisen havaitsemisen ja kvantifioinnin. Tutkijat ovat aiemmin tutkineet seerumin kivesten steroidiprofiileja miehillä, joilla on Klinefelterin oireyhtymä akuutin hCG-stimulaation jälkeen ja diabeetikoilla miehillä, joita on hoidettu kroonisesti fosfodiesteraasi 5:n estäjillä (Santi, Granata et al. 2017). In vitro -järjestelmissä tutkijat osoittivat, että LH ja hCG osoittavat puolueellista signalointia Leydig-soluissa, joissa LH on progesteronin tuotannon osittainen LHCGR:n agonisti, kun taas hCG on täysi agonisti. Molemmat hormonit olivat kuitenkin samanarvoisia testosteronin tuotannossa (Riccetti, Yvinec ym. 2017). Tämä kohta on kliinisesti merkityksellinen, koska progesteroni on tulehdusta edistävä hormoni (Zitzmann, Erren et al. 2005). Jos näiden kahden gonadotropiinin samankaltaisuus testosteronin tuotannossa yhdistyy korkeamman progesteronin erittymiseen hCG:n tapauksessa, tämä havainto saattaa ansaita lisätutkimuksia.
4. Kivesten koko

Tutkimussuunnitelma Tämä on monikeskus, pitkittäinen, interventiotutkimus, satunnaistettu, avoin, vaiheen I/II kliininen tutkimus. Tutkimuskysymysten mukaan tutkimus on suunniteltu karakterisoimaan LH:n farmakodynamiikkaa miehillä verrattuna tavanomaiseen lähestymistapaan, jota edustaa hCG:n antaminen, ja arvioimaan rLH:n turvallisuusprofiilia.

PI-paikan keskus (yksikkö 1 - Modena) koordinoi tutkimusta ja valmistelee satunnaistusluettelon permutoiduilla lohkoilla, jotka lähetetään jokaiseen ilmoittautuvaan keskukseen. Lisäksi yksikkö 1 tekee tutkimuksen lopussa keskitettyjä hormonimittauksia, koordinoi keskusten seurantaa, ylläpitää tutkimustietokantaa ja analysoi kerätyt tiedot. Lopuksi yksikön 1 apteekki saa IMP:n ja ostaa lääkevertailijan, pakkaa ja jakelee tutkimukseen tarvittavat lääkkeet.

Potilaat seulotaan kunkin keskuksen mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien mukaan. Seulontakäynnin aikana suoritetaan seuraavat arvioinnit:

Arvioinnit osallistujakeskuksessa:

Seerumin kokonaistestosteronitasot; Perushormonaaliset ja biokemialliset määritykset, joita tarvitaan sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien täyttämiseen;

Kivespussin ultraääni arvioimaan:

varikocelen esiintyminen ja aste; kivesten tilavuus ja rakenne; epididymis. Kaikki muut kuvantamisanalyysit, joita tarvitaan sisällyttämistä ja poissulkemista koskevien kriteerien täyttämiseen sekä aivolisäkkeen sairauksien ohjeistukseen (Raverot, Burman et al. 2018).

Keskitetyt arvioinnit yksikössä 1:

Seerumin kokonaistestosteronitasot käyttäen LC-MS/MS:ää; Progesteroni, 17-hydroksiprogesteroni, androsteenidioni, didehydroepiandrosteroni (DHEA), DHEA-sulfaatti (DHEAS), kortikosteroni, 11-deoksikortisoli ja kortisoli käyttäen LC-MS/MS:ää validoidulla menetelmällä (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Muut hormonaaliset analyysit.

Tukikelpoiset potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, kun he ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen. Tukikelpoiset potilaat, jotka ovat seulontakäynnin aikana androgeenikorvaushoidossa, otetaan mukaan kolmen kuukauden testosteronin lopettamisen jälkeen. Päinvastoin, tukikelpoiset potilaat, joita ei hoideta seulontakäynnin aikana, rekisteröidään välittömästi.

Vierailulla 1 (V1) potilaat satunnaistetaan keskitetysti toimitetun satunnaistusluettelon mukaan ja jaetaan kahteen seuraavaan ryhmään:

Opiskeluryhmä; Kontrolliryhmä.

Jokainen ryhmä käy läpi kaksi peräkkäistä vaihetta:

1. Hoitovaihe;
2. Seurantavaihe. Ensimmäinen vaihe kestää kaksi kuukautta ja seuranta kaksi kuukautta, jolle on ominaista hoidon lopettaminen. Opintojen kokonaiskesto on kolme kuukautta. Potilaita arvioidaan kaksi kertaa viikossa hoitovaiheen aikana ja kerran kahdessa viikossa seurantavaiheen aikana. PI:n ja osallistuvien keskusten lääkintähenkilöstö valvoo potilasta turvallisuuden varmistamiseksi jokaisella käynnillä. Potilas pysyy valvonnassa neljä tuntia jokaisella käynnillä.

Jokaisella käynnillä otetaan kaksi verinäytettä (yhteensä 18 ml) aamulla yön yli paaston jälkeen. Ensimmäinen seeruminäyte säilytetään -20 °C:ssa ja lähetetään tutkimuksen lopussa yksikköön 1 keskusmittauksia varten. Toista verinäytettä käytetään paikallisesti hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden seurantaan. Kaiken kaikkiaan tutkimusprotokolla sisältää seulontakäynnin, jota seuraa 18 käyntiä. Tutkimusprotokollan aikana lääketurvatoimintaa suoritetaan Italian sääntöjen mukaisesti.

Jokaisella vierailulla suoritetaan seuraavat arvioinnit:

Arviointi osallistujakeskuksessa:

Seerumin kokonaistestosteronitasot Turvallisuusprofiili (selvitetty alla) Hormonaaliset ja biokemialliset perusmääritykset Keskeiset arvioinnit yksikössä 1: Testosteronin kokonaistasot seerumissa LC-MS/MS:n avulla Muut sukupuolisteroidit LC-MS/MS:n avulla Muut hormonaaliset analyysit Biokemialliset arvioinnit jokaisella Keskus on hyödyllinen hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden seurannassa, kun taas keskitetysti suoritettuja analyyseja käytetään lopulliseen tilastolliseen analyysiin. Lisäksi hoitovaiheen (V16) ja seurantavaiheen lopussa kivespussin ultraääni toistetaan mahdollisten endogeeniseen testosteronin nousuun liittyvien morfologisten muutosten korjaamiseksi. Lopuksi jokaisella käynnillä AESI:n esiintyminen rekisteröidään ja raportoidaan asianmukaisesti. CRO harkitsee ja arvioi huolellisesti lääketurvatoiminnan. Jokaisen käynnin aikana testosteronitasot mitattiin paikallisesti ja lääkärit arvioivat. Saavuttavatko seerumin testosteronitasot yli 12 nmol/l, lääkeannosta ei nosteta molemmissa ryhmissä. Hormonitulokset ovat saatavilla noin 8 tunnin kuluttua.

Interventio IMP on Luveris. Vertailun kohteena on Gonasi HP. Luverin toimittaa Merck. Koordinoiva keskus ostaa Gonasi HP:n (pakkaukset, joissa on 250, 1000 ja 2000 IU:n injektiopullot kussakin). IMP:n ja vertailuaineen koko määrä toimitetaan koordinoivan keskuksen apteekkiin (olemassa olevien määräysten mukaisesti) ja jaetaan erissä keskuksiin. Koordinointikeskuksessa valmistetaan ja kuljetetaan kuhunkin keskukseen pakkaukset, joissa on riittävä määrä ampulleja, jotta potilaat voidaan kohdentaa tutkimukseen seuraavan 6 kuukauden aikana. Koordinoivan keskuksen apteekki vastaa IMP:n ja vertailuvalmisteen vastaanotosta, merkitsemisestä, pakkaamisesta ja lähettämisestä keskuksiin voimassa olevien määräysten mukaisesti. Kaikki tässä tutkimuksessa käytettävät lääkkeet on valmistettu, testattu ja julkaistu nykyisten GMP-ohjeiden mukaisesti.

Tutkijan tai valtuutetun henkilöstön on dokumentoitava kaikkien tämän tutkimuksen aikana vastaanotettujen tutkimuslääkkeiden vastaanotto, luovutus ja palautus. IMP:n vastaanottamisesta, käytöstä, palauttamisesta, katoamisesta tai muusta hävittämisestä säilytetään kirjaa. Tätä prosessia valvoo CRO (Clinical Research Organisation) tutkimuksen aikana. IMP-lähetys toimitetaan kaksi kertaa tutkimuksen aikana.

Kaikki jäljellä olevat käytetyt ja käyttämättömät tutkittavat lääkeaineet kerätään ja palautetaan hävitettäväksi tutkimuksen lopussa.

Potilas antaa Luverista itse kerran päivässä vatsan ihoon. Potilaat koulutetaan asianmukaisesti ruiskeen antamiseen ja valmisteen valmistamiseen. Koska potilaat suosivat yleensä sc-reittiä, tämä reitti valitaan tähän tutkimukseen hoidon myöntymisen lisäämiseksi. Luveris pakataan 75 IU:n injektiopulloon ja se liuotetaan liuotinpulloon. Kun tutkimussuunnitelmassa tarvitaan suurempia Luveris-annoksia (150, 300 ja 600), 2, 4 ja 8 injektiopulloa Luverista liuotetaan yhteen liuotinpulloon. Erityisesti käytettäessä 300 IU:ta 4 Luveris-injektiopulloa liuotetaan kahteen liuotinpulloon. Kun 600 IU:ta tulee käyttää, 8 Luveris-injektiopulloa liuotetaan kolmeen liuotinpulloon.

Gonasi HP pistetään im.

V1-potilaat satunnaistetaan kahteen eri ryhmään:

Tutkimusryhmä Kontrolliryhmä

Tutkimusryhmä saa päivittäisen Luveris-annoksen kasvavilla annoksilla kahden viikon välein (hoitovaihe) seuraavasti:

1. Rec-LH 75 IU päivittäin 2 viikon ajan;
2. Rec-LH 150 IU päivittäin 2 viikon ajan;
3. Rec-LH 300 IU päivittäin 2 viikon ajan;
4. Rec-LH 600 IU päivittäin 2 viikon ajan. Tutkimusryhmä [ja tutkija] tekee päätöksen siirtyä seuraavalle LH-annostasolle turvallisuuden, siedettävyyden ja alustavien tietojen perusteella, jotka on saatu vähintään viideltä osallistujalta aikaisemmalla annostasolla. Jos kohtalaisia ​​tai vakavia haittavaikutuksia havaitaan jatkuvasti kohortin osallistujilla tai jos yli 15 %:lla kohortin osallistujista havaitaan ei-hyväksyttäviä farmakologisia vaikutuksia, jotka tutkijan mielestä kohtuudella johtuvat LH:sta, annoksen nostaminen keskeytetään väliaikaisesti. eikä muita osallistujia anneta ennen kuin tutkimuksen täydellinen turvallisuusarviointi on suoritettu. Asiaankuuluvat raportit ja keskustelut Medical Monitorin, PI:n ja IRB/IEC:n kanssa tapahtuu ennen annostelun jatkamista.

Kahden kuukauden hoitoa seuraa yhden kuukauden hoidon pesu (seurantavaihe).

Kontrolliryhmä saa Gonasi HP:n hoidon seuraavasti:

hCG 500 IU kahdesti viikossa 2 viikon ajan; hCG 1000 IU kahdesti viikossa 2 viikon ajan; hCG 1500 IU kahdesti viikossa 2 viikon ajan; hCG 2000 IU kahdesti viikossa 2 viikon ajan. Tutkimukseen osallistuvat aivolisäkepotilaat saavat jatkossakin tavanomaista korvaushoitoaan tarpeen mukaan (tyroksiini, hydrokortisoni). Androgeenikorvaushoidot eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana.

Luveris toimitetaan injektiopulloissa, jotka sisältävät 75 IU lyofilisoitua materiaalia + liuotinampullit. Tutkimusryhmän potilaita neuvotaan käyttämään yhtä injektiopulloa päivässä kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana, sitten kahta kahden toisen viikon aikana, neljää kolmena kahden viikon aikana ja kahdeksaa kahden viimeisen hoitoviikon aikana. Enintään 3 lyofilisoitua Luveris-injektiopulloa voidaan liuottaa käyttämällä vain yhtä liuotinpulloa, kun taas 4 Luveris-injektiopulloa liuotetaan kahteen liuottimeen. Kahdeksan Luveris-injektiopulloa liuotetaan kolmeen liuottimeen. Tämä vähentää potilaan epämukavuutta. Potilas tai kolmas henkilö voi antaa sekä IMP:n että vertailuvalmisteen itse lääkeohjeissa kuvatulla tavalla. Jokaisella käynnillä kukin keskus kerää tyhjät injektiopullot varmistaakseen potilaiden hoitomyöntymisen.

Kaikkia potilaita seurataan vielä 8 viikkoa lääkkeen lopettamisen jälkeen tutkimussuunnitelman mukaisesti.

Sekä LH:n että hCG:n ei tiedetä häiritsevän muita lääkkeitä, joten mikään tietty lääke, mukaan lukien pelastuslääkkeet, ei ole sallittu kokeen aikana.

Säännösten noudattamista valvotaan pyytämällä potilaita palauttamaan tyhjät Luveris- ja Gonasi HP -ampullit ja -pakkaukset seuraavalla käynnillä. Lisäksi LH/hCG ja seerumin kokonaistestosteronitasot mitataan jokaisella käynnillä ennen seuraavaa LH/hCG-injektiota kussakin osallistuvassa keskuksessa.

Tutkimuksella on prospektiivinen, interventiosuunnitelma. Siten osallistuvien yksiköiden peräkkäiset potilaat rekisteröidään mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida LH:n farmakodynamiikkaa HH-miehillä, seerumin testosteronitasojen nousuna ja arvioida rLH-turvallisuusprofiilia. Ottaen huomioon ainoan kirjallisuudesta saatavilla olevan tapauksen, jossa LH:ta ja hCG:tä verrattiin HH-miehellä, hypoteesi on non-inferiority IMP:n (ainakin suurimmalla annoksella) ja vertailulääkkeen välillä. Siten tutkimussuunnitelmaan sisältyy soveltuvien potilaiden satunnaistaminen tutkimus- ja kontrolliryhmiin, joita hoidettiin Luverilla ja Gonasi HP:lla, vastaavasti. Potilaiden jakaminen tapahtuu yksikössä 1 ennen tutkimuksen alkamista generoitua satunnaista järjestystä. Luettelo luodaan käyttämällä permutoituja lohkoja ottaen huomioon enintään 10 potilasta jokaista yksikköä kohden. Satunnaistuslista lähetetään jokaiselle yksikölle ennen tutkimuksen alkamista. Lisäksi, koska kyseessä on farmakodynamiikka, vaiheen II kliininen tutkimus, lumeryhmää ei ole suunniteltu. Tutkimukseen sisältyy kuitenkin ryhmä, joka saa "standardi"-vertailijan mahdollisten laadullisten erojen paljastamiseksi (esim. seerumin steroidiprofiili) miehen biologisessa vasteessa. Kun otetaan huomioon erilainen lääkkeen antotiheys ja -reitti näissä kahdessa ryhmässä, kaksoissokkomalli ei ole mahdollista. Tutkimus on todellakin avoin, koska jokainen potilas on tietoinen käytettävästä LH- tai hCG-annoksesta. Vastaavasti tutkimukseen osallistuvia kliinikkoja ei sokea allokaatiolle. Seuraava tutkimushenkilöstö pidetään sokeana hoidosta:

Keskuslaboratorio, jossa LC-MS/MS-määritykset suoritetaan; Kliinikko, joka osallistuu kivespussin ultraääniarviointiin; Tilastomies, joka lopulta suorittaa tilastollisen analyysin.

Lääkkeen valinnalle ja ehdotetulle menetelmälle on käytännön ja tieteellisiä syitä. R-hLH:n osalta Luveris on ainoa ihmiskäyttöön hyväksytty LH. Annostus valittiin kirjallisuuden perusteella LH:n ja hCG:n erilaisista vaikutuksista molekyylitasolla ja in vivo naisilla (Santi, Casarini et al. 2017). Annostus ja antotiheys valittiin ainoan olemassa olevan kokemuksen mukaan ja ottaen huomioon LH:n puoliintumisaika. Päivittäiset injektiot ovat asianmukaisia, koska kliininen käytäntö naisilla, joille tehdään ART tai HH, osoittaa LH-päivittäisten protokollien tehokkuuden. Tutkijoiden aikaisemmassa kokemuksessa LH:ta annettiin yhtenä päivittäisenä boluksena, mikä saavutti merkittävän testosteronin nousun. Tutkijat katsoivat, että fysiologinen LH-eritys on sykkivää. Veldhuis et ai., vertasivat jatkuvaa r-hLH:n sykkivää infuusiota 19 terveelle miehelle, joita oli aiemmin hoidettu GnRH-antagonistilla. Nämä kaksi LH-antotapaa saavuttivat samanlaisen testosteronin nousun, mikä viittaa siihen, että sykkivä LH:n antaminen ei ole tarpeen Leydig-solujen toiminnan stimuloimiseksi. Lisäksi tässä kliinisessä tutkimuksessa päivittäinen LH-annos 112,5 IU johti maksimitestosteronitasoihin 485+114 ng/dl fysiologisella alueella. Vastaavasti tutkijan tapausraportissa HH-miestä hoidettiin 75 IU:lla päivittäistä LH:ta, mikä palauttaa eugonadismin. Siten paljon odotettua pienemmät LH-annokset näyttävät riittävän nostamaan seerumin testosteronitasoja normaalille alueelle. Siksi tutkijat testaavat erilaisia ​​LH-annoksia, alkaen odotetusta vähimmäistehokkaasta annoksesta (75 IU) maksimiannokseen (600 IU), jonka odotetaan saavan seerumin testosteronitasot normaalien rajojen yläpuolelle.

Vertailuaineen (Gonasi HP) tyyppi ja annostus valittiin kirjallisuuden, yllä esitetyn perustelun, nykyisen hoitostandardin ja sen tosiasian mukaan, että se on ainoa Italiassa saatavilla oleva hCG-valmiste, joka on hyväksytty käytettäväksi miesten HH:ssa. hetki.

Tiedot kerätään seuraavilla tavoilla.

1. Osallistuvissa yksiköissä:

   1. Jokaiseen paneeliin tulee sisällyttää potilaan kliiniset tiedot, mukaan lukien turvallisuus ja siedettävyys AE:n, SAE-raportoinnin, elintoimintojen, EKG:n, samanaikaisen lääkityksen, laboratorioparametrien (esim. hematologian, kemian, virtsaanalyysin) ja anti-ihmis-LH-vasta-aineiden arvioinnin perusteella. muodostuminen seerumissa,
   2. perushormoniarviointi,
   3. 2 seeruminäytteen (18 ml) kerääminen ja säilytys -20°:ssa,
   4. näytteiden pakkaaminen ja lähettäminen keskitettyyn laboratoriopaikkaan. Jokainen yksikkö saa yksiköltä 1 yksityiskohtaisen tutkijan käsikirjan ja tutkimussarjan, joka sisältää putkia, etikettejä ja laatikoita näytteiden säilytystä ja kuljetusta varten. Kaikki tiedonkeruumenetelmät selitetään tutkijakokouksessa ennen tutkimuksen aloittamista.

   Jokainen osallistuva yksikkö seuraa ja hoitaa potilaita koko tutkimuksen ajan tutkimussuunnitelman ja potilasjaon mukaisesti. Kaikilla yksiköillä on institutionaalinen akkreditointi ja laadunhallinta.

2. Yksikössä 1 (koordinointikeskus):

   1. Jokaiseen paneeliin tulee sisällyttää potilaan kliiniset tiedot, mukaan lukien turvallisuus ja siedettävyys AE:n, SAE-raportoinnin, elintoimintojen, EKG:n, samanaikaisen lääkityksen, laboratorioparametrien (esim. hematologian, kemian, virtsaanalyysin) ja anti-ihmis-LH-vasta-aineiden arvioinnin perusteella. muodostuminen seerumissa,
   2. perushormoniarviointi,
   3. 2 seeruminäytteen (18 ml) kerääminen ja säilytys -20°:ssa,
   4. Tutkimuksen lopussa keskus vastaanottaa kaikki tallennetut seeruminäytteet yksiköistä ja tarjoaa keskitetyn hormonianalyysin LC-MS/MS:n kautta. Lisäksi kaikki muut kohdassa "tulokset" ilmoitetut parametrit mitataan hormonilaboratoriossa validoituja tekniikoita käyttäen.
   5. pitää koko tietokanta;
   6. suorittaa data-analyysiä. Kaikki kliiniset ja hormonaaliset tiedot tallennetaan asianmukaisiin sähköisiin tapausraporttilomakkeisiin (eCRF), jotka kokenut CRO toimittaa. Nämä tiedot yhdessä keskitetysti arvioitujen hormonaalisten parametrien ja eCRF-tietojen kanssa muodostavat datajoukon lopulliselle analyysille. Tietojen laatu tarkastetaan riippumattoman tahon, valitun CRO:n, seurannalla (työmaalla).

Potilaiden seuranta kestää 2 kuukautta lääkkeen lopettamisen jälkeen sen tarkistamiseksi, palautuvatko arvot lähtötasolle. Tutkijat suunnittelivat 10 prosentin mahdollisen tappion seurantaan.