Rec-LH PD og sikkerhedsprofil hos mænd med hypogonadotropisk hypogonadisme (RHYTHM)

Primært slutpunkt LH's farmakodynamik og sammenligningen af ​​respons på LH og hCG vil blive vurderet ved at måle serumsteroidniveauer ved væskekromatografi, tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Det primære slutpunkt er serumtestosteronniveauer som reaktion på stigende doser af LH (farmakodynamik) og sammenligningen af ​​responsen på en fast dosis af hCG. Den statistiske hypotese er non-inferiority af den højeste LH dosis sammenlignet med den anvendte fix hCG dosis.

Sekundære slutpunkter

1. Fuld sikkerhedsprofil (se det relevante afsnit nedenfor).
2. Identifikation af de LH-doser, der er nødvendige for at genoprette normal testosteronproduktion hos mænd med erhvervet HH og af forholdet mellem indgivet LH og testosteronstigning, f.eks. udtrykt i % serumtestosteronstigning pr. IE af r-hLH. Denne parameter vil være nyttig til fremtidige kliniske undersøgelser baseret på LH.
3. Sammenligning af steroidprofiler, hormonrelaterede profiler og serumniveauer af testikelsteroider ved stimulering med LH eller hCG ved immunoassay og ved LC-MS/MS-teknik, når den er tilgængelig som valideret metode. LC-MS/MS-teknikken tillader samtidig påvisning og kvantificering af flere steroider. Forskerne har tidligere undersøgt serumtestikulære steroidprofiler hos mænd med Klinefelters syndrom efter akut hCG-stimulering og hos diabetiske mænd, der er kronisk behandlet med en fosfodiesterase 5-hæmmer (Santi, Granata et al. 2017). I in vitro-systemer viste efterforskerne, at LH og hCG viser skæv signalering i Leydig-celler, hvor LH er en delvis agonist af LHCGR på progesteronproduktion, mens hCG er en fuld agonist. Begge hormoner var dog ækvivalente på testosteronproduktion (Riccetti, Yvinec et al. 2017). Dette punkt er klinisk relevant, fordi progesteron er et pro-inflammatorisk hormon (Zitzmann, Erren et al. 2005). Skulle ligheden mellem de to gonadotropiner på testosteronproduktion komme sammen med højere progesteronsekretion i tilfælde af hCG, kan dette fund fortjene yderligere undersøgelser.
4. Testikelstørrelse

Studiedesign Dette er et multicenter, longitudinelt, interventionelt, randomiseret, åbent, fase I/II, klinisk forsøg. Ifølge undersøgelsesspørgsmålene er undersøgelsen designet til at karakterisere LH-farmakodynamikken hos mænd sammenlignet med standardtilgangen, repræsenteret ved hCG-administration og til at evaluere rLH-sikkerhedsprofilen.

Centret på PI-stedet (Enhed 1 - Modena) vil koordinere undersøgelsen og vil udarbejde randomiseringslisten med permuterede blokke, som vil blive sendt til hvert tilmeldingscenter. Desuden vil enhed 1 udføre centraliserede hormonmålinger i slutningen af ​​undersøgelsen, koordinere overvågning af centre, vil vedligeholde undersøgelsesdatabasen og analysere de indsamlede data. Endelig vil apoteket på enhed 1 modtage IMP og vil købe lægemiddelsammenligningsmidlet, pakke og distribuere lægemidler, der er nødvendige for undersøgelsen.

Patienter vil blive screenet i henhold til inklusions- og eksklusionskriterier på hvert center. Under screeningsbesøget vil følgende evalueringer blive udført:

Evalueringer på det deltagende center:

Samlede testosteron serumniveauer; Basale hormonelle og biokemiske assays nødvendige for at opfylde inklusions- og eksklusionskriterier;

Scrotal ultralyd til evaluering af:

varicocele tilstedeværelse og grad; testikelvolumen og struktur; epididymis. Alle andre billeddiagnostiske analyser er nødvendige for at opfylde inklusions- og eksklusionskriterier, samt foreslået af retningslinjerne for hypofysesygdomme (Raverot, Burman et al. 2018).

Centrale evalueringer på enhed 1:

Totale testosteron-serumniveauer ved brug af LC-MS/MS; Progesteron,17-hydroxyprogesteron, androstenedion, didehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-sulfat (DHEAS), corticosteron, 11-deoxycortisol og cortisol ved hjælp af LC-MS/MS ved en valideret metode (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Andre hormonanalyser.

Kvalificerede patienter vil blive tilmeldt undersøgelsen efter at have underskrevet det informerede samtykke. Kvalificerede patienter, der er under androgenerstatningsterapi på tidspunktet for screeningsbesøget, vil blive tilmeldt efter tre måneders testosteronabstinens. Tværtimod vil kvalificerede patienter, som ikke er behandlet på tidspunktet for screeningsbesøget, straks blive tilmeldt.

Ved besøg 1 (V1) vil patienter blive randomiseret i henhold til den centralt stillede randomiseringsliste og vil blive allokeret til de to følgende grupper:

Studiegruppe; Kontrolgruppe.

Hver gruppe vil gennemgå to på hinanden følgende faser:

1. Behandlingsfase;
2. Opfølgningsfase. Første fase vil vare to måneder og opfølgning to måneder, karakteriseret ved behandlingsophør. Samlet studietid er tre måneder. Patienterne vil blive evalueret to gange om ugen, i behandlingsfasen og en gang hver anden uge under opfølgningsfasen. Patienten vil blive overvåget for sikkerheden ved hvert besøg af det medicinske personale på PI og deltagende centre. Patienten forbliver under opsyn i fire timer ved hvert besøg.

Ved hvert besøg vil der blive udtaget to blodprøver (i alt 18 ml) om morgenen efter en faste natten over. Den første serumprøve vil blive opbevaret ved -20°C og sendt ved afslutningen af ​​undersøgelsen til enhed 1 til centrale målinger. Den anden blodprøve vil blive brugt lokalt til at overvåge behandlingens effektivitet og sikkerhed. Samlet set omfatter undersøgelsesprotokollen et screeningsbesøg efterfulgt af 18 besøg. Under undersøgelsesprotokollen vil lægemiddelovervågning blive udført i henhold til italienske regler.

Ved hvert besøg vil følgende evalueringer blive udført:

Evalueringer på deltagende center:

Totale testosteronserumniveauer Sikkerhedsprofil (som uddybet nedenfor) Basale hormonelle og biokemiske analyser Centrale evalueringer på enhed 1: Samlede testosteron-serumniveauer, ved brug af LC-MS/MS Andre kønssteroider ved brug af LC-MS/MS Andre hormonanalyser Biokemiske evalueringer udført ved hver center vil være nyttigt til at overvåge behandlingens effektivitet og sikkerhed, hvorimod centralt udførte analyser vil blive brugt til den endelige statistiske analyse. Ydermere, i slutningen af ​​behandlingsfasen (V16) og i slutningen af ​​opfølgningsfasen, vil scrotal ultralyd blive gentaget for at adressere mulige morfologiske ændringer relateret til endogen testosteronstigning. Endelig vil forekomsten af ​​AESI ved hvert besøg blive korrekt registreret og rapporteret. Lægemiddelovervågning vil blive nøje overvejet og evalueret af CRO. Under hvert besøg blev testosteronniveauerne udført lokalt og evalueret af klinikere. Hvorvidt testosteron serumniveauer vil nå niveauer højere end 12 nmol/L, vil lægemiddeldoseringen ikke blive øget i begge grupper. De hormonelle resultater vil være tilgængelige om cirka 8 timer.

Intervention IMP er Luveris. Komparatoren er Gonasi HP. Luveris vil blive leveret af Merck. Gonasi HP, vil blive købt (pakker med hætteglas på 250, 1000 og 2000 IE hver) af det koordinerende center. Hele mængden af ​​IMP og komparator vil blive leveret til koordineringscentrets apotek (i henhold til gældende regler) og distribueret i partier til centrene. På det koordinerende center vil pakker indeholdende det antal ampuller, der er tilstrækkeligt til, at patienterne kan tildeles undersøgelsen inden for de næste 6 måneder, blive klargjort og sendt til hvert center. Koordineringscentrets apotek vil stå for IMP- og komparatormodtagelse, mærkning, emballering og forsendelse til centrene i henhold til gældende regler. Alle lægemidler, der skal bruges i denne undersøgelse, vil være blevet fremstillet, testet og frigivet i henhold til gældende GMP-retningslinjer.

Investigatoren eller det autoriserede personale skal dokumentere modtagelse, dispensation og returnering af alle IMP'er modtaget under denne undersøgelse. Optegnelser om modtagelse, brug, returnering, tab eller anden bortskaffelse af IMP'er vil blive vedligeholdt. Denne proces vil blive overvåget af en CRO (Clinical Research Organization) under undersøgelsen. IMP-forsendelsen vil blive leveret to gange i løbet af undersøgelsens varighed.

Alle resterende IMP'er, brugte og ubrugte, skal indsamles og returneres til destruktion ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Luveris vil blive selvadministreret én gang dagligt af patienten sc i abdominalhuden. Patienterne vil blive ordentligt oplært i, hvordan de udfører injektion og rekonstituerer produktet. Da sc-ruten generelt foretrækkes af patienter, vælges denne rute til dette forsøg for at øge behandlingscompliance. Luveris vil blive pakket i hætteglas med 75 IE, og det vil blive opløst i et hætteglas med solvens. Når højere doser af Luveris er nødvendige for protokollen (150, 300 og 600), vil henholdsvis 2, 4 og 8 hætteglas med Luveris blive opløst i et enkelt hætteglas med solvens. Især når 300 IE skal anvendes, vil 4 Luveris-hætteglas opløses i 2 hætteglas med solvens. Når 600 IE skal anvendes, opløses 8 Luveris-hætteglas i 3 hætteglas med solvens.

Gonasi HP vil blive injiceret im.

Ved V1 vil patienter blive randomiseret i to forskellige grupper:

Studiegruppe Kontrolgruppe

Studiegruppen vil modtage den daglige administration sc af Luveris med stigende doser hver anden uge (Behandlingsfase) som følger:

1. Rec-LH 75 IE dagligt i 2 uger;
2. Rec-LH 150 IE dagligt i 2 uger;
3. Rec-LH 300 IE dagligt i 2 uger;
4. Rec-LH 600 IE dagligt i 2 uger. Beslutningen om at fortsætte til det næste dosisniveau af LH vil blive truffet af undersøgelsesteamet [og investigatoren] baseret på sikkerhed, tolerabilitet og foreløbige data opnået hos mindst 5 deltagere ved det tidligere dosisniveau. Hvis moderat eller svær AE konsekvent observeres på tværs af deltagere i en kohorte, eller hvis uacceptable farmakologiske virkninger, som med rimelighed kan tilskrives LH efter investigators mening, observeres hos mere end 15 % af deltagerne i en kohorte, vil dosisoptrapning blive midlertidigt standset og ingen yderligere deltagere vil blive doseret, før en fuldstændig sikkerhedsgennemgang af undersøgelsen har fundet sted. Relevant rapportering og diskussion med lægemonitoren, PI og IRB/IEC vil finde sted før genoptagelse af dosering.

De to måneders behandling vil blive efterfulgt af en måneds behandlingsudvaskning (opfølgningsfase).

Kontrolgruppen vil modtage administration im af Gonasi HP som følger:

hCG 500 IE to gange ugentligt i 2 uger; hCG 1000 IE to gange ugentligt i 2 uger; hCG 1500 IE to gange ugentligt i 2 uger; hCG 2000 IE to gange ugentligt i 2 uger. Hypofysepatienter, der deltager i undersøgelsen, vil fortsat modtage deres standardsubstitutionsterapi i det omfang, det er nødvendigt (thyroxin, hydrocortison). I løbet af undersøgelsens varighed vil androgenerstatningsterapier ikke være tilladt.

Luveris leveres i hætteglas indeholdende 75 IE lyofiliseret materiale + ampuller med solvens. Patienter i undersøgelsesgruppen vil blive instrueret i at bruge et hætteglas/d i løbet af de første to uger af behandlingen, derefter to i de to anden uger, fire i de tredje to uger og otte i de sidste to uger af behandlingsfasen. Op til 3 hætteglas med frysetørret Luveris kan opløses med kun ét hætteglas med solvens, mens 4 Luveris-hætteglas opløses i 2 solvens. Otte Luveris-hætteglas vil blive opløst i 3 solvenser. Dette vil reducere ubehag for patienten. Både IMP og komparator kan enten selvadministreres af patienten eller af en tredje person, som beskrevet i lægemiddelinstruktionerne. Ved hvert besøg indsamles tomme hætteglas af hvert center for at sikre patienternes overholdelse.

Alle patienter vil blive fulgt op i yderligere 8 uger efter lægemiddelseponering i henhold til undersøgelsens design.

Både LH og hCG vides ikke at interferere med anden medicin, så intet specifikt lægemiddel, herunder redningsmedicin, er ikke tilladt under forsøget.

Overholdelse vil blive overvåget ved at bede patienterne om at returnere de tomme Luveris og Gonasi HP ampuller og pakninger ved næste besøg. Derudover vil LH/hCG og totale testosteron serumniveauer blive målt ved hvert besøg inden næste LH/hCG-injektion på hvert deltagende center.

Undersøgelsen har et prospektivt, interventionelt design. Således vil på hinanden følgende patienter, der går til de deltagende enheder, blive tilmeldt i henhold til inklusions- og eksklusionskriterier. Formålet med undersøgelsen er evaluering af LH-farmakodynamik hos HH-mænd, hvad angår testosteron-serumniveauer, og at evaluere rLH-sikkerhedsprofil. I betragtning af det eneste tilgængelige tilfælde i litteraturen, hvor LH og hCG blev sammenlignet hos en HH-mand, er hypotesen en non-inferiority mellem IMP (i det mindste ved den højeste dosis) og komparator. Studiedesignet omfatter således randomisering af kvalificerede patienter i undersøgelses- og kontrolgrupper, behandlet med henholdsvis Luveris og Gonasi HP. Patienternes tildeling vil følge den tilfældige sekvens, der er genereret ved enhed 1 før starten af ​​undersøgelsen. Listen vil blive genereret ved hjælp af permuterede blokke, idet der tages højde for maksimalt 10 patienter for hver enhed. Randomiseringslisten vil blive sendt til hver enhed inden studiestart. Da det desuden er et farmakodynamisk fase II klinisk forsøg, er en placebogruppe ikke forudset. Undersøgelsen inkluderer dog en gruppe, der modtager "standard" komparatoren for at afsløre mulige kvalitative forskelle (f.eks. serum steroid profil) i den biologiske respons hos manden. I betragtning af den forskellige hyppighed og rute for lægemiddeladministration i de to grupper, er et dobbeltblindt design ikke muligt. Faktisk er undersøgelsen åben, da hver patient er klar over den LH- eller hCG-dosering, der skal anvendes. Tilsvarende vil klinikere, der er involveret i undersøgelsen, ikke blive blindet for allokering. Følgende undersøgelsespersonale vil blive holdt blinde over for behandlingen:

Det centrale laboratorium, hvor LC-MS/MS-analyser vil blive udført; Klinikeren involveret i scrotal ultralyd evalueringer; Statistikeren, der til sidst skal udføre den statistiske analyse.

Der er praktiske og videnskabelige grunde til valget af lægemidlet og den foreslåede metode. Med hensyn til r-hLH er Luveris den eneste LH godkendt til human brug. Doseringen blev valgt i henhold til litteraturens beviser for de forskellige virkninger af LH og hCG på molekylært niveau og in vivo hos kvinder (Santi, Casarini et al. 2017). Doseringen og administrationshyppigheden blev valgt i henhold til den eneste tidligere erfaring, der eksisterede og under hensyntagen til halveringstiden for LH. Daglige injektioner er passende, fordi klinisk praksis hos kvinder, der gennemgår ART eller med HH, viser effektiviteten af ​​LH daglige protokoller. I efterforskernes tidligere erfaringer blev LH administreret som en enkelt daglig bolus, hvilket nåede en signifikant testosteronstigning. Forskerne mente, at fysiologisk LH-sekretion er pulserende. Veldhuis et al., sammenlignet konstant med pulserende infusion af r-hLH hos 19 raske mænd tidligere behandlet med GnRH-antagonist. Disse to LH-administrationsmønstre nåede en lignende testosteronstigning, hvilket tyder på, at pulserende LH-administration ikke er nødvendig for at stimulere Leydig-cellernes aktivitet. Desuden resulterede en daglig LH-dosis på 112,5 IE i dette kliniske forsøg i maksimale testosteronniveauer på 485+114 ng/dl i det fysiologiske område. På samme måde blev HH-manden i efterforskernes case-rapport behandlet med 75 IE dagligt LH, hvilket genoprettede eugonadismen. Således synes meget lavere LH-doser end forventet at være tilstrækkelige til at øge testosteron-serumniveauet til det normale område. Derfor vil efterforskerne teste forskellige LH-doser, startende fra den forventede mindste effektive dosis (75 IE) til den maksimale dosis (600 IE), der forventes at opnå testosteron-serumniveauer i den øvre halvdel af normalområdet.

Komparatortypen (Gonasi HP) og doseringen blev valgt i henhold til litteraturen, begrundelsen ovenfor, i henhold til den nuværende standard for behandling, og det faktum, at det er det eneste hCG-præparat, der er godkendt til brug i mandlig HH, tilgængeligt i Italien på øjeblik.

Data vil blive indsamlet med følgende modaliteter.

1. Ved de deltagende enheder:

   1. patientens kliniske information, herunder sikkerhed og tolerabilitet som bestemt af AE, SAE-rapportering, vitale tegn, EKG, samtidig medicinering, laboratorieparametre bør inkluderes i hvert panel (f.eks. for hæmatologi, kemi, urinanalyse) og evaluering af anti-Human-LH antistoffer dannelse i serum,
   2. basal hormonvurdering,
   3. indsamling og opbevaring af 2 serumprøver (18 ml) ved -20°,
   4. pakning og forsendelse af prøverne til det centraliserede laboratoriested. Hver enhed modtager fra enhed 1 en detaljeret investigatormanual og et studiesæt, der indeholder rør, etiketter og æsker til prøveopbevaring og -forsendelse. Alle metoder til dataindsamling vil blive forklaret på et efterforskermøde, før undersøgelsen påbegyndes.

   Hver deltagende enhed vil følge og behandle patienter under hele forsøgets varighed i henhold til undersøgelsens design og patienternes tildeling. Alle enheder har en institutionel akkreditering og har en kvalitetsstyring på plads.

2. Ved enhed 1 (koordineringscenter):

   1. patientens kliniske information, herunder sikkerhed og tolerabilitet som bestemt af AE, SAE-rapportering, vitale tegn, EKG, samtidig medicinering, laboratorieparametre bør inkluderes i hvert panel (f.eks. for hæmatologi, kemi, urinanalyse) og evaluering af anti-Human-LH antistoffer dannelse i serum,
   2. basal hormonvurdering,
   3. indsamling og opbevaring af 2 serumprøver (18 ml) ved -20°,
   4. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil centret modtage alle lagrede serumprøver fra enhederne og levere centraliseret hormonanalyse gennem LC-MS/MS. Derudover vil alle andre parametre angivet i afsnittet "resultater" blive målt i hormonlaboratoriet ved hjælp af validerede teknikker.
   5. beholde den overordnede database;
   6. udføre dataanalyse. Alle kliniske og hormonelle data vil blive registreret i passende elektroniske case-rapportformularer (eCRF'er) leveret af en erfaren CRO. Disse data vil sammen med hormonelle parametre vurderet centralt og eCRFs data repræsentere datasættet til den endelige analyse. Kvaliteten af ​​dataene vil blive kontrolleret ved overvågning (webstedsbesøg) af en uafhængig part, den valgte CRO.

Opfølgning af patienterne vil vare 2 måneder efter lægemiddelseponering for at kontrollere, om værdierne vender tilbage til baseline. Efterforskerne planlagde et muligt tab-til-opfølgning på 10 %.