Rec-LH PD og sikkerhetsprofil i Hypogonadotropic Hypogonadism Men (RHYTHM)

Primært endepunkt Farmakodynamikken til LH og sammenligningen av respons på LH og hCG vil bli vurdert ved å måle serum steroidnivåer ved væskekromatografi, tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Det primære endepunktet er serumtestosteronnivåer som respons på økende doser av LH (farmakodynamikk) og sammenligningen av responsen på en fast dose av hCG. Den statistiske hypotesen er at den høyeste LH-dosen ikke er mindreverdig sammenlignet med den faste hCG-dosen som brukes.

Sekundære endepunkter

1. Full sikkerhetsprofil (se det aktuelle avsnittet nedenfor).
2. Identifikasjon av LH-dosene som trengs for å gjenopprette normal testosteronproduksjon hos menn med ervervet HH og av forholdet mellom administrert LH og testosteronøkning, f.eks. i form av % serumtestosteronøkning per IE av r-hLH. Denne parameteren vil være nyttig for fremtidige kliniske studier basert på LH.
3. Sammenligning av steroidprofiler, hormonrelaterte profiler og serumnivåer av testikkelsteroider ved stimulering med LH eller hCG ved immunoassay og ved LC-MS/MS-teknikk når tilgjengelig som validert metode. LC-MS/MS-teknikken tillater samtidig påvisning og kvantifisering av flere steroider. Etterforskerne har tidligere studert serumtestikulære steroidprofiler hos menn med Klinefelters syndrom etter akutt hCG-stimulering og hos diabetiske menn som er kronisk behandlet med en fosfodiesterase 5-hemmer (Santi, Granata et al. 2017). I in vitro-systemer viste etterforskerne at LH og hCG viser skjev signalering i Leydig-celler, der LH er en delvis agonist av LHCGR på progesteronproduksjon, mens hCG er en full agonist. Imidlertid var begge hormonene likeverdige på testosteronproduksjonen (Riccetti, Yvinec et al. 2017). Dette punktet er klinisk relevant fordi progesteron er et pro-inflammatorisk hormon (Zitzmann, Erren et al. 2005). Skulle likheten mellom de to gonadotropinene på testosteronproduksjonen komme sammen med høyere progesteronsekresjon når det gjelder hCG, kan dette funnet fortjene ytterligere studier.
4. Testikkelstørrelse

Studiedesign Dette er en multisenter, longitudinell, intervensjonell, randomisert, åpen, fase I/II, klinisk studie. I følge studiespørsmålene er studien designet for å karakterisere LH-farmakodynamikken hos menn, sammenlignet med standardtilnærmingen, representert ved hCG-administrasjon og for å evaluere rLH-sikkerhetsprofilen.

Senteret på PI-stedet (Enhet 1 - Modena) vil koordinere studien og vil utarbeide randomiseringslisten med permuterte blokker, som vil bli sendt til hvert påmeldingssenter. I tillegg vil Enhet 1 utføre sentraliserte hormonmålinger på slutten av studien, vil koordinere overvåking av sentre, vedlikeholde studiedatabasen og analysere dataene som samles inn. Til slutt vil apotek ved enhet 1 motta IMP og kjøpe legemiddelkomparatoren, pakke og distribuere legemidler som trengs for studien.

Pasienter vil bli screenet i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier ved hvert senter. Under screeningbesøket vil følgende evalueringer bli utført:

Evalueringer ved deltakersenteret:

Totalt testosteron serumnivåer; Basale hormonelle og biokjemiske analyser som er nødvendige for å oppfylle inklusjons- og eksklusjonskriterier;

Scrotal ultralyd for evaluering av:

varicocele tilstedeværelse og grad; testikkelvolum og struktur; epididymis. Alle andre bildediagnostiske analyser som trengs for å oppfylle inklusjons- og eksklusjonskriterier, samt foreslått av retningslinjene for hypofysesykdommer (Raverot, Burman et al. 2018).

Sentrale evalueringer ved enhet 1:

Totale testosteron serumnivåer, ved bruk av LC-MS/MS; Progesteron, 17-hydroksyprogesteron, androstenedion, didehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-sulfat (DHEAS), kortikosteron, 11-deoksykortisol og kortisol ved bruk av LC-MS/MS ved en validert metode (Fanelli, Belluomo et al. 2011); Andre hormonanalyser.

Kvalifiserte pasienter vil bli registrert i studien etter å ha signert det informerte samtykket. Kvalifiserte pasienter som er under androgenerstatningsterapi på tidspunktet for screeningbesøket vil bli registrert etter tre måneders testosteronabstinens. Tvert imot vil kvalifiserte pasienter som ikke er behandlet på tidspunktet for screeningbesøket umiddelbart bli registrert.

Ved besøk 1 (V1) vil pasienter bli randomisert i henhold til randomiseringslisten sentralt oppgitt og vil bli allokert til de to følgende gruppene:

Studie gruppe; Kontrollgruppe.

Hver gruppe vil gjennomgå to påfølgende faser:

1. Behandlingsfase;
2. Oppfølgingsfase. Første fase vil vare i to måneder og oppfølging to måneder, preget av behandlingsavbrudd. Total studietid er tre måneder. Pasientene vil bli evaluert to ganger ukentlig, i behandlingsfasen og en gang annenhver uke i oppfølgingsfasen. Pasienten vil bli overvåket for sikkerhet ved hvert besøk av det medisinske personalet ved PI og deltakende sentre. Pasienten vil være under tilsyn i fire timer ved hvert besøk.

Ved hvert besøk vil det bli tatt to blodprøver (totalt 18 ml) om morgenen etter en nattens faste. Den første serumprøven vil bli lagret ved -20°C og sendt ved slutten av studien til enhet 1 for sentrale målinger. Den andre blodprøven vil bli brukt lokalt for å overvåke behandlingens effektivitet og sikkerhet. Totalt sett inkluderer studieprotokollen et screeningbesøk etterfulgt av 18 besøk. Under studieprotokollen vil legemiddelovervåking bli utført i henhold til italienske regler.

Ved hvert besøk vil følgende evalueringer bli utført:

Evalueringer ved deltakende senter:

Totale serumnivåer av testosteron Sikkerhetsprofil (som utdypet nedenfor) Basale hormon- og biokjemiske analyser Sentrale evalueringer ved enhet 1: Totale testosteron-serumnivåer, ved bruk av LC-MS/MS Andre kjønnssteroider ved bruk av LC-MS/MS Andre hormonanalyser Biokjemiske evalueringer utført ved hver senteret vil være nyttig for å overvåke behandlingens effektivitet og sikkerhet, mens sentralt utførte analyser vil bli brukt for den endelige statistiske analysen. I tillegg, ved slutten av behandlingsfasen (V16) og ved slutten av oppfølgingsfasen, vil skrotal ultralyd bli gjentatt for å adressere mulige morfologiske endringer relatert til endogen testosteronøkning. Til slutt, ved hvert besøk, vil forekomsten av AESI bli riktig registrert og rapportert. Legemiddelovervåking vil bli nøye vurdert og evaluert av CRO. Under hvert besøk ble testosteronnivået utført lokalt og evaluert av klinikere. Hvorvidt testosteron serumnivåer vil nå nivåer høyere enn 12 nmol/L, vil legemiddeldosen ikke økes i begge grupper. De hormonelle resultatene vil være tilgjengelige om ca. 8 timer.

Intervensjon IMP er Luveris. Komparatoren er Gonasi HP. Luveris vil bli levert av Merck. Gonasi HP, vil bli kjøpt (pakker med hetteglass på 250, 1000 og 2000 IE hver) av koordineringssenteret. Hele mengden av IMP og komparator vil bli levert til apoteket til koordineringssenteret (i henhold til gjeldende regelverk) og distribuert i partier til sentrene. Ved koordineringssenteret vil pakker som inneholder det antall ampuller som er tilstrekkelig til at pasientene kan tildeles studien innen de neste 6 månedene, bli klargjort og sendt til hvert senter. Koordineringssenterets apotek vil stå for IMP og komparatormottak, merking, pakking og sending til sentrene i henhold til gjeldende regelverk. Alle medisiner som skal brukes i denne studien vil ha blitt produsert, testet og utgitt i henhold til gjeldende GMP-retningslinjer.

Etterforskeren eller autorisert personale vil måtte dokumentere mottak, dispensasjon og retur av alle IMPer mottatt under denne studien. Registreringer om mottak, bruk, retur, tap eller annen disponering av IMPer vil bli opprettholdt. Denne prosessen vil bli overvåket av en CRO (Clinical Research Organization) under studien. IMP-forsendelsen vil bli levert to ganger i løpet av studiens varighet.

Alle gjenværende IMPer, ​​brukte og ubrukte, skal samles inn og returneres for destruksjon ved slutten av studien.

Luveris vil bli selvadministrert en gang daglig av pasienten sc i bukhuden. Pasienter vil få riktig opplæring i hvordan de skal utføre injeksjon og rekonstituere produktet. Siden sc-ruten generelt foretrekkes av pasienter, velges denne ruten for denne utprøvingen for å øke behandlingens etterlevelse. Luveris pakkes i hetteglass med 75 IE og løses opp i et hetteglass med oppløsningsvæske. Når høyere doser av Luveris vil være nødvendig for protokollen (150, 300 og 600), vil henholdsvis 2, 4 og 8 hetteglass med Luveris løses opp i ett enkelt hetteglass med oppløsningsvæske. Spesielt når 300 IE skal brukes, vil 4 hetteglass med Luveris løses opp i 2 hetteglass med løsemidler. Når 600 IE skal brukes, vil 8 hetteglass med Luveris løses opp i 3 hetteglass med løsemidler.

Gonasi HP vil bli injisert im.

Ved V1 vil pasienter bli randomisert i to forskjellige grupper:

Studiegruppe Kontrollgruppe

Studiegruppen vil motta daglig administrering sc av Luveris med økende doser annenhver uke (Behandlingsfase) som følger:

1. Rec-LH 75 IE daglig i 2 uker;
2. Rec-LH 150 IE daglig i 2 uker;
3. Rec-LH 300 IE daglig i 2 uker;
4. Rec-LH 600 IE daglig i 2 uker. Beslutningen om å fortsette til neste dosenivå av LH vil bli tatt av studieteamet [og etterforskeren] basert på sikkerhet, tolerabilitet og foreløpige data innhentet fra minst 5 deltakere ved tidligere dosenivå. Hvis moderat eller alvorlig AE konsekvent observeres på tvers av deltakere i en kohort, eller hvis uakseptable farmakologiske effekter, som med rimelighet kan tilskrives LH etter etterforskerens oppfatning, observeres hos mer enn 15 % av deltakerne i en kohort, vil doseeskalering midlertidig stoppes. og ingen flere deltakere vil bli dosert før en fullstendig sikkerhetsgjennomgang av studien har funnet sted. Relevant rapportering og diskusjon med Medical Monitor, PI og IRB/IEC vil finne sted før gjenopptakelse av dosering.

De to månedene med behandling vil bli etterfulgt av én måneds behandlingsutvasking (oppfølgingsfase).

Kontrollgruppen vil motta administrasjonen im av Gonasi HP som følger:

hCG 500 IE to ganger ukentlig, i 2 uker; hCG 1000 IE to ganger ukentlig, i 2 uker; hCG 1500 IE to ganger ukentlig, i 2 uker; hCG 2000 IE to ganger ukentlig, i 2 uker. Hypofysepasienter som deltar i studien vil fortsette å motta standard substitusjonsterapi i den grad det er nødvendig (tyroksin, hydrokortison). I løpet av studiens varighet vil androgenerstatningsterapier ikke være tillatt.

Luveris leveres i hetteglass som inneholder 75 IE lyofilisert materiale + ampuller med oppløsningsvæske. Pasienter i studiegruppen vil bli instruert om å bruke ett hetteglass/d i løpet av de to første ukene av behandlingen, deretter to i de to andre ukene, fire i de to tredje ukene og åtte i de to siste ukene av behandlingsfasen. Opptil 3 hetteglass med frysetørket Luveris kan løses opp med kun ett hetteglass med oppløsningsvæske, mens 4 hetteglass med Luveris vil løses opp i 2 oppløsningsmidler. Åtte hetteglass med Luveris løses opp i 3 løsemidler. Dette vil redusere ubehag for pasienten. Både IMP og komparator kan enten administreres selv av pasienten eller av en tredje person, som beskrevet i legemiddelinstruksjonene. Ved hvert besøk vil tomme hetteglass samles opp av hvert senter for å sikre pasientens etterlevelse.

Alle pasienter vil bli fulgt opp i ytterligere 8 uker etter medikamentavbrudd i henhold til studiedesignet.

Både LH og hCG er ikke kjent for å forstyrre andre medisiner, slik at ingen spesifikke medisiner, inkludert redningsmedisiner, ikke er tillatt under forsøket.

Overholdelse vil bli overvåket ved å be pasientene returnere de tomme Luveris- og Gonasi HP-ampullene og pakkene ved neste besøk. I tillegg vil LH/hCG og totalt testosteron serumnivå bli målt ved hvert besøk før neste LH/hCG-injeksjon ved hvert deltakende senter.

Studien har et prospektivt, intervensjonelt design. Dermed vil påfølgende pasienter som går på de deltakende enhetene bli registrert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Målet med studien er evaluering av LH-farmakodynamikk hos HH-menn, når det gjelder økning i testosteron-serumnivåer og å evaluere rLH-sikkerhetsprofil. Tatt i betraktning det eneste tilgjengelige tilfellet i litteraturen, der LH og hCG ble sammenlignet hos en HH-mann, er hypotesen en ikke-underordnethet mellom IMP (i det minste ved høyeste dose) og komparator. Dermed inkluderer studiedesignet randomisering av kvalifiserte pasienter i studie- og kontrollgrupper, behandlet med henholdsvis Luveris og Gonasi HP. Pasientenes tildeling vil følge den tilfeldige sekvensen generert ved enhet 1 før starten av studien. Listen vil bli generert ved hjelp av permuterte blokker, og vurderer maksimalt 10 pasienter for hver enhet. Randomiseringslisten vil bli sendt til hver enhet før studiestart. Siden det er en farmakodynamisk fase II klinisk studie, er det dessuten ikke forutsett en placebogruppe. Studien inkluderer imidlertid en gruppe som mottar "standard" komparatoren, for å avsløre mulige kvalitative forskjeller (f. serumsteroidprofil) i den biologiske responsen hos hannen. Tatt i betraktning den forskjellige frekvensen og ruten for medikamentadministrasjon i de to gruppene, er en dobbeltblind design ikke mulig. Faktisk er studien åpen, siden hver pasient er klar over LH- eller hCG-doseringen som skal brukes. Tilsvarende vil klinikere som er involvert i studien ikke bli blindet for allokering. Følgende studiepersonell vil holdes blindet for behandlingen:

Det sentrale laboratoriet der LC-MS/MS-analyser skal utføres; Klinikeren involvert i scrotal ultralyd evalueringer; Statistikeren som til slutt skal utføre den statistiske analysen.

Det er praktiske og vitenskapelige grunner for valget av stoffet og den foreslåtte metodikken. Når det gjelder r-hLH, er Luveris den eneste LH som er godkjent for menneskelig bruk. Doseringen ble valgt i henhold til litteraturbevisene om de forskjellige virkningene av LH og hCG på molekylært nivå og in vivo hos kvinner (Santi, Casarini et al. 2017). Doseringen og administreringsfrekvensen ble valgt i henhold til den eneste tidligere erfaringen som eksisterer og tatt i betraktning halveringstiden til LH. Daglige injeksjoner er passende fordi klinisk praksis hos kvinner som gjennomgår ART eller med HH viser effektiviteten til LH daglige protokoller. I etterforskernes tidligere erfaring ble LH administrert som en enkelt daglig bolus, og nådde en betydelig testosteronøkning. Etterforskerne mente at fysiologisk LH-sekresjon er pulserende. Veldhuis et al., sammenlignet konstant med pulserende infusjon av r-hLH hos 19 friske menn tidligere behandlet med GnRH-antagonist. Disse to LH-administrasjonsmønstrene nådde en lignende testosteronøkning, noe som tyder på at pulserende LH-administrasjon ikke er nødvendig for å stimulere Leydig-celleaktivitet. I denne kliniske studien resulterte dessuten en daglig LH-dose på 112,5 IE i maksimale testosteronnivåer på 485+114 ng/dl, i det fysiologiske området. På samme måte, i etterforskernes saksrapport, ble HH-mannen behandlet med 75 IE daglig LH, noe som gjenopprettet eugonadisme. Dermed ser mye lavere LH-doser enn forventet ut til å være tilstrekkelig til å øke testosteronserumnivået til normalområdet. Derfor vil etterforskerne teste forskjellige LH-doser, fra den forventede minimumseffektive dosen (75 IE), til den maksimale dosen (600 IE) som forventes å oppnå testosteron-serumnivåer i øvre halvdel av normalområdet.

Komparatortypen (Gonasi HP) og doseringen ble valgt i henhold til litteraturen, begrunnelsen gitt ovenfor, i henhold til gjeldende behandlingsstandard, og det faktum at det er det eneste hCG-preparatet godkjent for bruk i mannlig HH tilgjengelig i Italia på øyeblikk.

Data vil bli samlet inn med følgende modaliteter.

1. På de deltakende enhetene:

   1. pasientens kliniske informasjon, inkludert sikkerhet og tolerabilitet som bestemt av AE, SAE-rapportering, vitale tegn, EKG, samtidig medisinering, laboratorieparametere bør inkluderes i hvert panel (f.eks. for hematologi, kjemi, urinanalyse) og evaluering av anti-Human-LH antistoffer dannelse i serum,
   2. basal hormonell vurdering,
   3. innsamling og oppbevaring av 2 serumprøver (18 ml) ved -20°,
   4. pakking og forsendelse av prøvene til det sentraliserte laboratoriestedet. Hver enhet vil motta fra enhet 1 en detaljert etterforskermanual og et studiesett som inneholder rør, etiketter og esker for oppbevaring og forsendelse av prøver. Alle modaliteter for datainnsamling vil bli forklart i et etterforskermøte før studien starter.

   Hver deltakende enhet vil følge og behandle pasienter under hele varigheten av studien i henhold til studiedesignet og pasientenes tildeling. Alle enheter har en institusjonell akkreditering og har en kvalitetsstyring på plass.

2. Ved enhet 1 (koordineringssenter):

   1. pasientens kliniske informasjon, inkludert sikkerhet og tolerabilitet som bestemt av AE, SAE-rapportering, vitale tegn, EKG, samtidig medisinering, laboratorieparametere bør inkluderes i hvert panel (f.eks. for hematologi, kjemi, urinanalyse) og evaluering av anti-Human-LH antistoffer dannelse i serum,
   2. basal hormonell vurdering,
   3. innsamling og oppbevaring av 2 serumprøver (18 ml) ved -20°,
   4. På slutten av studien vil senteret motta alle lagrede serumprøver fra enhetene og gi sentralisert hormonanalyse gjennom LC-MS/MS. I tillegg vil alle andre parametere som er angitt i avsnittet "utfall" bli målt i hormonlaboratoriet ved bruk av validerte teknikker.
   5. beholde den generelle databasen;
   6. utføre dataanalyse. Alle kliniske og hormonelle data vil bli registrert i passende elektroniske saksrapportskjemaer (eCRF) levert av en erfaren CRO. Disse dataene, sammen med hormonelle parametere vurdert sentralt og eCRFs-data vil representere datasettet for den endelige analysen. Kvaliteten på dataene vil bli kontrollert ved overvåking (stedbesøk) av en uavhengig part, den valgte CRO.

Oppfølging av pasientene vil vare i 2 måneder etter seponering av medikamentet for å sjekke om verdiene går tilbake til baseline. Etterforskerne planla et mulig tap-til-oppfølging på 10 %.