Amikacine met vaste dosis voor oudere UTI

Studieprotocol: veiligheid en werkzaamheid van amikacine in een vaste lage dosis voor urineweginfectie bij oudere patiënten.

Aminoglycosiden zijn breedspectrum, bacteriedodende antibiotica, effectief tegen gramnegatieve bacteriën. Van deze groep worden gentamicine en amikacine veelvuldig gebruikt in ons centrum (Rabin Medical Center, Beilinson campus). Amikacine, een semi-synthetisch aminoglycoside, is zeer effectief tegen extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-bacteriën en is het meest effectief tegen resistentie tegen aminoglycoside-modificerende enzymen.

Aminoglycosiden zijn in water oplosbaar en worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Hun urineconcentratie overschrijdt die van het plasma tot honderd. Aminoglycosiden hebben een smal therapeutisch bereik en de correlatie tussen de toegediende dosis en de geneesmiddelspiegels in het bloed is moeilijk te voorspellen. De werkzaamheid van aminoglycosiden is afhankelijk van hun niveau boven de minimale remmende concentratie (MIC). De gangbare klinische praktijk met betrekking tot amikacine is tegenwoordig het toedienen van een op het gewicht aangepaste eerste dosis, later het meten van het bloedgeneesmiddelniveau en het aanpassen van de volgende doses volgens een nomogram (zoals het nomogram van het Barnes Jewish Hospital). De bewijsbasis achter het gebruik van het nomogram ontbreekt op zijn best.

Onze grootste zorg met aminoglycosiden is nefrotoxiciteit; amikacine bleek minder nefrotoxisch te zijn dan gentamycine. Het nefrotoxische effect is afhankelijk van de cumulatieve dosis en wordt voornamelijk gedocumenteerd in verband met hoge doses en lange behandelingskuren.

Enerzijds hebben oudere patiënten meer last van urineweginfecties (UTI's) en een hogere frequentie van infecties met resistente bacteriën. Vooral bij kwetsbare en oudere verpleeghuisbewoners neemt dit laatste probleem toe. Aan de andere kant zijn oudere patiënten vatbaarder voor nefrotoxiciteit door aminoglycosiden, vanwege de leeftijdsgerelateerde afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), polyfarmacie en comorbiditeit. Er is een echt en enorm gebrek aan klinische onderzoeken met betrekking tot het gebruik van amikacine bij oudere patiënten, vooral patiënten van 75 jaar of ouder.

Ons doel is om te bewijzen dat een vaste lage dosis amikacine bij oudere patiënten niet-inferieur is aan behandeling op basis van gewicht.

De onderzoekers veronderstellen dat het gebruik van een vaste dosis, 500 mg amikacine, bij ouderen minder nefrotoxiciteit en minder dosisaanpassing zal veroorzaken, zonder meer klinische mislukkingen.

Studiedeelnemers zullen 65 jaar of ouder zijn, die vanwege een urineweginfectie op de medische afdeling zijn opgenomen.

Studie opzet:

Dit is een prospectieve, open-label, non-inferioriteitsstudie, waarin instemmende patiënten willekeurig worden toegewezen aan een van de volgende onderzoeksarmen:

1. Interventie-arm: waarin patiënten een vaste, eenmalige dagelijkse dosis amikacine, 500 mg, per dag krijgen.
2. Comparator-arm: waarin patiënten een op gewicht aangepaste oplaaddosis amikacine (15 mg/kg aangepast lichaamsgewicht) krijgen en doorgaan met aangepaste intervallen volgens het nomogram van het Barnes Jewish Hospital.

Alle deelnemers worden opgevolgd met:

1. Amikacine-bloedspiegels 6-14 uur na eerste toediening na rekrutering, gebruikt voor dosisaanpassing volgens het nomogram. Piekwaarden amikacine in het bloed, 30-60 minuten na de eerste of tweede toediening.
2. Urineonderzoek en urinekweek bij opname op de Spoedeisende Hulp (voorafgaand aan werving). Bij patiënten met een verblijfskatheter worden kweken afgenomen na vervanging door een nieuwe katheter.
3. Brede serumbiochemie, volledig bloedbeeld, C-reactief proteïne en bloedkweken zullen worden afgenomen bij opname op de SEH, twee dagen na werving en ten minste eens in de drie dagen daarna, zolang de patiënt amikacine krijgt.

Als in de interventie-arm amikacinespiegels in serum hoger blijken te zijn dan aanbevolen voor een enkele dagelijkse dosis (d.w.z. toxische niveaus), zullen de doseringsintervallen ook worden aangepast volgens het nomogram van het Barnes Jewish Hospital.

De duur van de behandeling met amikacine is afhankelijk van het klinische oordeel van de behandelende arts; het zal echter niet korter zijn dan 72 uur sinds de eerste dosis. De totale duur van de behandeling met amikacine zal niet langer zijn dan 10 dagen. De totale behandeling van een urineweginfectie zal niet minder zijn dan zeven dagen antibiotica (ofwel amikacine of een ander geschikt alternatief volgens bloed- en/of urinekweken).

In beide studiearmen zullen doserings- of tijdsintervalaanpassingen en veranderingen van het type antibioticum alleen worden gedaan als er geen klinische verbetering is of volgens bloed- en/of urinekweken.

Aantal aan te werven patiënten: 200. Leeftijden: 65 jaar of ouder. Geslacht: man of vrouw.