Nab-paclitaxel en alpelisib voor de behandeling van antracycline-refractaire triple-negatieve borstkanker met PIK3CA- of PTEN-veranderingen

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1
• Stadium I-III borstkanker
• Bevestigde invasieve triple-negatieve borstkanker gedefinieerd als oestrogeenreceptor (ER) < 10%; progesteronreceptor (PR) < 10% volgens immunohistochemie (IHC) en HER2-negatief volgens CAP-richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists)
• Activerende mutaties in PIK3CA (cohort-1), of verlies van functieveranderingen in PTEN door next generation sequencing (NGS) of IHC (cohort-2) (gebaseerd op MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1 assay)

• Nuchtere plasmaglucose (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 6,4 %

  • Voor patiënten met pre-diabetes (FPG >= 100 mg/dL en/of HbA1c >= 5,7%) bij screening, adviseer veranderingen in levensstijl volgens de richtlijnen van de American Diabetes Association (ADA). Een consult bij een diabetoloog is sterk aan te raden
• Chemotherapie-ongevoelige ziekte zoals gedefinieerd door ARTEMIS-parameters (=< 70% volumetrische respons na vier cycli van op anthracycline gebaseerde therapie)
• Resterende primaire tumorgrootte van ten minste 1,0 cm door middel van beeldvorming (echografie of MRI) of bewijs van betrokkenheid van de lymfeklieren door middel van beeldvorming (echografie of MRI) na op anthracycline gebaseerde neoadjuvante chemotherapie (NACT)
• Minstens één dosis van een op anthracycline gebaseerde NACT ontvangen. Patiënten komen in aanmerking als de therapie werd stopgezet vanwege ziekteprogressie of therapie-intolerantie
• Voorafgaand aan deelname aan de ARTEMIS-studie (2014-0185) multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9 /L
• Hemoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Nuchter serumamylase =< 2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Nuchter serumlipase =< ULN
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 mg/dL
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN of totaal bilirubine =< 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of en/of creatinineklaring > 50% ondergrens van normaal (LLN)
• Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures
• Patiënten moeten ten minste 2 en niet meer dan 5 weken hebben tussen de op anthracycline gebaseerde therapie en de start van de behandeling met alpelisib en nab-paclitaxel
• Bij patiënten moeten de toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie zijn verdwenen tot graad 1 of lager (behalve alopecia)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan. WCBP (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) moeten tijdens het onderzoek en 12 weken daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van twee van de volgende:

  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Totale onthouding
  • Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouwen
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor alpelisib of een van de hulpstoffen
• Patiënten met klinisch manifeste diabetes mellitus (DM) of gedocumenteerde door steroïden geïnduceerde DM
• Aanwezigheid van metastatische ziekte op afstand (lokale-regionale nodale betrokkenheid van de ipsilaterale axillaire, interne borstklieren en/of supraclaviculaire knopen wordt niet beschouwd als metastatische ziekte op afstand
• Voorafgaande radiotherapie van het primaire mammacarcinoom of oksellymfeklieren
• Patiënt gebruikt gelijktijdig andere antikankertherapieën
• Patiënten met een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type II of ongecontroleerd type II op basis van nuchtere plasmaglucose of HbA1c
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het volledige onderzoek af te ronden
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van alpelisib aanzienlijk kan veranderen
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WCBP zijn die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 4 weken na het einde van de behandeling
• Patiënten met > graad 1 perifere neuropathie
• Patiënten die in de laatste 5 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek werden behandeld met geneesmiddelen die worden erkend als sterke remmers of inductoren van het iso-enzym CYP3A

• Ernstige gelijktijdige ziekte of klinisch relevante actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Bekende actieve hepatitis B of C
  • Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  • Varicella-zoster-virus (gordelroos)
  • Cytomegalovirus-infectie
  • Elke andere bekende gelijktijdige infectieziekte waarvoor IV-antibiotica nodig zijn binnen 2 weken na inschrijving in het onderzoek

• Klinisch significante hartziekte:

  • Recent myocardinfarct (< 6 maanden voor dag 1)
  • Instabiele angina pectoris
  • Ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association> klasse II)
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
  • Ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Klinisch significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma ontleden aneurysma)
  • Ernstige aortastenose
  • Klinisch significante perifere vaatziekte
  • Friderica's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) > 470 voor vrouwen en > 450 voor mannen
• Geschiedenis van neurologische aandoeningen die de beoordeling van tijdens de behandeling optredende neuropathie zouden verwarren
• Geschiedenis van hemorragische of ischemische beroerte in de afgelopen 6 maanden
• Patiënt met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score B/C) of levercirrose
• Patiënt heeft een gedocumenteerde voorgeschiedenis van pneumonitis/interstitiële longziekte
• Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van: niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ van de cervix, baarmoeder of borst waarvan de patiënt al 3 jaar ziektevrij is
• Voorgeschiedenis of bewijs van trombotische of hemorragische stoornissen binnen 6 maanden vóór de eerste onderzoeksbehandeling