Nab-Paclitaxel und Alpelisib zur Behandlung von Anthrazyklin-refraktärem dreifach negativem Brustkrebs mit PIK3CA- oder PTEN-Veränderungen

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Brustkrebs im Stadium I-III
• Bestätigter invasiver dreifach negativer Brustkrebs, definiert als Östrogenrezeptor (ER) < 10 %; Progesteronrezeptor (PR) < 10 % laut Immunhistochemie (IHC) und HER2-negativ gemäß den CAP-Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists).
• Aktivierende Mutationen in PIK3CA (Kohorte 1) oder Funktionsverlust von PTEN durch Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) oder IHC (Kohorte 2) (basierend auf MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1 Assay)

• Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) = < 140 mg/dL (7,7 mmol/L) und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 6,4 %

  • Für Patienten mit Prädiabetes (FPG >= 100 mg/dL und/oder HbA1c >= 5,7 %) beim Screening eine Änderung des Lebensstils gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) empfehlen. Eine Beratung durch einen Diabetologen wird dringend empfohlen
• Chemotherapie-unempfindliche Erkrankung, definiert durch ARTEMIS-Parameter (=< 70 % volumetrisches Ansprechen nach vier Zyklen Anthrazyklin-basierter Therapie)
• Restgröße des Primärtumors von mindestens 1,0 cm durch Bildgebung (Ultraschall oder MRT) oder Nachweis eines Lymphknotenbefalls durch Bildgebung (Ultraschall oder MRT) nach Anthrazyklin-basierter neoadjuvanter Chemotherapie (NACT)
• Mindestens eine Dosis eines Anthrazyklin-basierten NACT erhalten. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn die Therapie aufgrund von Krankheitsprogression oder Therapieunverträglichkeit abgebrochen wurde
• Vor der Teilnahme an der ARTEMIS-Studie (2014-0185) Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Nüchtern-Serumamylase = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Nüchtern-Serumlipase =< ULN
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 mg/dL
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN oder und/oder Kreatinin-Clearance > 50 % der unteren Normgrenze (LLN)
• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Screening-Verfahren eingeholt wurde
• Zwischen der Anthrazyklin-basierten Therapie und dem Beginn der Behandlung mit Alpelisib und Nab-Paclitaxel müssen mindestens 2 und nicht mehr als 5 Wochen liegen
• Bei den Patienten müssen die toxischen Wirkungen der letzten vorherigen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein (außer Alopezie).

• Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. WCBP (definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können) muss während der Studie und 12 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehört eine Kombination aus zwei der folgenden:

  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Völlige Abstinenz
  • Männliche/weibliche Sterilisation

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Alpelisib oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Patienten mit klinisch manifestem Diabetes mellitus (DM) oder dokumentiertem Steroid-induziertem DM
• Das Vorhandensein einer Fernmetastasierung (eine lokoregionäre Lymphknotenbeteiligung der ipsilateralen axillären, inneren Brustdrüsen- und/oder Supraklavikularknoten gilt nicht als Fernmetastasierung).
• Vorherige Strahlentherapie des primären Mammakarzinoms oder der axillären Lymphknoten
• Der Patient wendet gleichzeitig eine andere Krebstherapie an
• Patienten mit einer gesicherten Diagnose von Diabetes mellitus Typ II oder unkontrolliertem Typ II basierend auf Nüchtern-Plasmaglukose oder HbA1c
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen
• Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Alpelisib signifikant verändern kann
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 4 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten mit peripherer Neuropathie > Grad 1
• Patienten, die innerhalb der letzten 5 Tage vor Studienbeginn mit Arzneimitteln behandelt wurden, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A anerkannt sind

• Schwerwiegende gleichzeitige Erkrankung oder klinisch relevante aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  • Bekannte aktive Hepatitis B oder C
  • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Varizella-Zoster-Virus (Gürtelrose)
  • Cytomegalovirus-Infektion
  • Jede andere bekannte gleichzeitige Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Studieneinschluss erfordert

• Klinisch signifikante Herzerkrankung:

  • Kürzlicher Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Tag 1)
  • Instabile Angina pectoris
  • Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
  • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Klinisch signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma dissezierendes Aneurysma)
  • Schwere Aortenstenose
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Fridericas korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 für Frauen und > 450 für Männer
• Vorgeschichte von neurologischen Erkrankungen, die die Beurteilung einer behandlungsbedingten Neuropathie verfälschen würden
• Vorgeschichte eines hämorrhagischen oder ischämischen Schlaganfalls innerhalb der letzten 6 Monate
• Patient mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B/C) oder Leberzirrhose
• Der Patient hat eine dokumentierte Vorgeschichte von Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von: Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter oder der Brust, von denen der Patient seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei ist
• Vorgeschichte oder Anzeichen von thrombotischen oder hämorrhagischen Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung