Nab-paclitaxel e Alpelisib para o tratamento do câncer de mama triplo negativo refratário à antraciclina com alterações PIK3CA ou PTEN

Critério de inclusão:

• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Câncer de mama estágio I-III
• Câncer de mama invasivo triplo negativo confirmado definido como receptor de estrogênio (ER) < 10%; receptor de progesterona (PR) < 10% por imuno-histoquímica (IHC) e HER2 negativo pelas diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists) CAP
• Ativação de mutações em PIK3CA (coorte-1) ou perda de alterações de função em PTEN por sequenciamento de próxima geração (NGS) ou IHC (coorte-2) (com base no ensaio MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1)

• Glicose plasmática em jejum (FPG) = < 140 mg/dL (7,7 mmol/L) e hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 6,4%

  • Para pacientes com pré-diabetes (FPG >= 100 mg/dL e/ou HbA1c >= 5,7%) na triagem, recomende mudanças no estilo de vida de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association (ADA). Uma consulta com um diabetologista é altamente recomendada
• Doença insensível à quimioterapia conforme definido pelos parâmetros ARTEMIS (=< 70% de resposta volumétrica após quatro ciclos de terapia à base de antraciclina)
• Tamanho do tumor primário residual de pelo menos 1,0 cm por imagem (ultrassonografia ou ressonância magnética) ou evidência de envolvimento de linfonodos por imagem (ultrassonografia ou ressonância magnética) após quimioterapia neoadjuvante à base de antraciclina (NACT)
• Recebeu pelo menos uma dose de um NACT baseado em antraciclina. Os pacientes são elegíveis se a terapia foi descontinuada devido à progressão da doença ou intolerância à terapia
• Antes da participação no estudo ARTEMIS (2014-0185), varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Plaquetas >= 100 x 10^9 /L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Amilase sérica em jejum =< 2 x limite superior do normal (ULN)
• Lipase sérica em jejum =< LSN
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 mg/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou e/ou depuração de creatinina > 50% do limite inferior do normal (LLN)
• Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento de triagem
• Os pacientes devem ter pelo menos 2 e não mais de 5 semanas entre a terapia baseada em antraciclina e o início do tratamento com alpelisibe e nab-paclitaxel
• Os pacientes devem ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para grau 1 ou menos (exceto alopecia)

• Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. WCBP (definido como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 12 semanas depois. Os métodos anticoncepcionais altamente eficazes incluem uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • abstinência total
  • Esterilização masculina/feminina

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao alpelisibe ou a qualquer um de seus excipientes
• Pacientes com diabetes mellitus (DM) clinicamente manifesto ou DM induzido por esteroides documentado
• Presença de doença metastática à distância (envolvimento nodal locorregional da axila ipsilateral, linfonodos mamários internos e/ou supraclaviculares não é considerado doença metastática à distância
• Radioterapia prévia do carcinoma primário da mama ou linfonodos axilares
• O paciente está usando concomitantemente outra terapia anti-câncer
• Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo II ou tipo II não controlado com base na glicemia de jejum ou HbA1c
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de alpelisibe
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 4 semanas após o término do tratamento
• Pacientes com neuropatia periférica > grau 1
• Pacientes sendo tratados com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A nos últimos 5 dias antes da entrada no estudo

• Doença concomitante grave ou infecção ativa clinicamente relevante, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  • Hepatite B ou C ativa conhecida
  • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Vírus varicela-zoster (cobreiro)
  • Infecção por citomegalovírus
  • Qualquer outra doença infecciosa concomitante conhecida, exigindo antibióticos IV dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo

• Doença cardíaca clinicamente significativa:

  • Infarto do miocárdio recente (< 6 meses antes do dia 1)
  • Angina de peito instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (New York Heart Association > classe II)
  • hipertensão descontrolada
  • História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
  • Arritmias cardíacas não controladas
  • Doença vascular clinicamente significativa (por exemplo, aneurisma dissecante da aorta)
  • Estenose aórtica grave
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
  • Intervalo QT corrigido de Friderica (QTcF) > 470 para mulheres e > 450 para homens
• História de condições neurológicas que confundiriam a avaliação da neuropatia emergente do tratamento
• História de acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico nos últimos 6 meses
• Paciente com insuficiência hepática grave (escore de Child Pugh B/C) ou doença hepática cirrótica
• O paciente tem história documentada de pneumonite/doença pulmonar intersticial
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica
• Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, útero ou mama, dos quais o paciente está livre de doença há 3 anos
• História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo