Nab-paklitakseli ja alpelisibi antrasykliinirefraktorin kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän hoitoon PIK3CA- tai PTEN-muutoksilla

Sisällyttämiskriteerit:

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1
• Vaiheen I-III rintasyöpä
• Vahvistettu invasiivinen kolminegagatiivinen rintasyöpä, määritelty estrogeenireseptoriksi (ER) < 10 %; progesteronireseptori (PR) < 10 % immunohistokemian (IHC) mukaan ja HER2 negatiivinen American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists) CAP-ohjeiden mukaan
• Mutaatioiden aktivoiminen PIK3CA:ssa (kohortti-1) tai toimintomuutosten menetys PTEN:ssä seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) tai IHC:llä (kohortti-2) (perustuu MD Anderson Cancer Centerin [MDACC] Dako 6H2.1 -määritykseen)

• Plasman paastoglukoosi (FPG) = < 140 mg/dl (7,7 mmol/L) ja glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) < 6,4 %

  • Potilaille, joilla on esidiabetes (FPG >= 100 mg/dl ja/tai HbA1c >= 5,7 %) seulonnassa, suosittele elämäntapamuutoksia American Diabetes Associationin (ADA) ohjeiden mukaisesti. Diabetesologin konsultaatio on erittäin suositeltavaa
• Kemoterapiaan herkkä sairaus ARTEMIS-parametrien mukaan (=< 70 % volyymivaste neljän antrasykliinipohjaisen hoidon syklin jälkeen)
• Vähintään 1,0 cm:n jäljelle jäänyt primaarinen kasvain kuvantamalla (ultraääni tai MRI) tai näyttöä imusolmukkeiden osallistumisesta kuvantamisella (ultraääni tai MRI) antrasykliinipohjaisen neoadjuvanttikemoterapian (NACT) jälkeen
• Sai vähintään yhden annoksen antrasykliinipohjaista NACT:tä. Potilaat ovat kelvollisia, jos hoito keskeytettiin taudin etenemisen tai hoidon intoleranssin vuoksi
• Ennen osallistumista ARTEMIS-tutkimukseen (2014-0185) moniportainen hankintaskannaus (MUGA) tai kaikukardiogrammi, jossa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 %
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hb) > 9 g/dl
• Seerumin paastoamylaasi = < 2 x normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin lipaasi paaston aikana = < ULN
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 mg/dl
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN tai kokonaisbilirubiini = < 3,0 x ULN, suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai ja/tai kreatiniinipuhdistuma > 50 % normaalin alarajasta (LLN)
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä
• Potilailla on oltava vähintään 2 ja enintään 5 viikkoa antrasykliinipohjaisen hoidon ja alpelisibi- ja nab-paklitakselihoidon aloittamisen välillä
• Potilailla on oltava viimeisimmän aikaisemman kemoterapian toksisten vaikutusten häviäminen asteeseen 1 tai sitä alhaisempaan (paitsi hiustenlähtö).

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. WCBP:n (määriteltynä kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi) on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 12 viikkoa sen jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän:

  • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
  • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
  • Täydellinen pidättyvyys
  • Miesten/naisten sterilointi

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys alpelisibille tai jollekin sen apuaineelle
• Potilaat, joilla on kliinisesti ilmeinen diabetes mellitus (DM) tai dokumentoitu steroidien aiheuttama DM
• Kaukometastaattisen taudin esiintyminen (ipsilateraalisten kainaloiden, sisäisten rintarauhasten ja/tai supraklavikulaaristen solmukkeiden paikallista ja alueellista solmukohtaa ei pidetä etämetastaattisena sairautena
• Primaarisen rintasyövän tai kainaloimusolmukkeiden aikaisempi sädehoito
• Potilas käyttää samanaikaisesti muuta syöpähoitoa
• Potilaat, joilla on todettu diagnoosi tyypin II tai hallitsematon tyypin II diabetes paastoplasman glukoosin tai HbA1c:n perusteella
• Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia tai jotka eivät pysty suorittamaan koko tutkimusta
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa alpelisibin imeytymistä
• Miespotilaat, joiden seksikumppani(t) on WCBP:tä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 4 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Potilaat, joilla on > asteen 1 perifeerinen neuropatia
• Potilaat, joita hoidetaan lääkkeillä, joiden on todettu olevan vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia viimeisten 5 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa

• Vakava samanaikainen sairaus tai kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C
  • Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
  • Varicella zoster -virus (vyöruusu)
  • Sytomegalovirusinfektio
  • Mikä tahansa muu tunnettu samanaikainen tartuntatauti, joka vaatii IV-antibiootteja 2 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta

• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus:

  • Äskettäinen sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen päivää 1)
  • Epästabiili angina pectoris
  • Hallitsematon sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association > luokka II)
  • Hallitsematon verenpainetauti
  • Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
  • Hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt
  • Kliinisesti merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma dissekoiva aneurysma)
  • Vaikea aorttastenoosi
  • Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus
  • Friderican korjattu QT-aika (QTcF) > 470 naisilla ja > 450 miehillä
• Aiemmat neurologiset sairaudet, jotka voisivat hämmentää hoitoon liittyvän neuropatian arviointia
• Hemorraginen tai iskeeminen aivohalvaus viimeisten 6 kuukauden aikana
• Potilas, jolla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh -pistemäärä B/C) tai maksakirroosi
• Potilaalla on dokumentoitu keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus
• Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä seulonnasta tai aiempi krooninen haimatulehdus
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta: ei-melanooma-ihosyöpää ja kohdunkaulan, kohdun tai rinnan karsinoomaa in situ, josta potilas on ollut taudista vapaa 3 vuotta
• Anamneesi tai näyttöä tromboottisista tai verenvuotohäiriöistä 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa