Nab-paklitaksel i Alpelisib w leczeniu opornego na antracyklinę potrójnie ujemnego raka piersi ze zmianami PIK3CA lub PTEN

Kryteria przyjęcia:

• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Rak piersi w stadium I-III
• Potwierdzony inwazyjny potrójnie ujemny rak piersi zdefiniowany jako receptor estrogenowy (ER) < 10%; receptor progesteronu (PR) < 10% metodą immunohistochemiczną (IHC) i HER2 ujemny według wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/(College of American Pathologists) CAP
• Mutacje aktywujące w PIK3CA (kohorta-1) lub utrata funkcji zmiany w PTEN przez sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) lub IHC (kohorta-2) (na podstawie testu MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1)

• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) =< 140 mg/dl (7,7 mmol/l) i hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 6,4%

  • W przypadku pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (FPG >= 100 mg/dl i/lub HbA1c >= 5,7%) podczas badań przesiewowych zaleca się zmianę stylu życia zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association (ADA). Zdecydowanie wskazana jest konsultacja z diabetologiem
• Choroba niewrażliwa na chemioterapię zgodnie z parametrami ARTEMIS (=< 70% odpowiedzi wolumetrycznej po czterech cyklach terapii opartej na antracyklinach)
• Resztkowa wielkość guza pierwotnego co najmniej 1,0 cm w badaniu obrazowym (USG lub MRI) lub dowód zajęcia węzłów chłonnych w badaniu obrazowym (USG lub MRI) po chemioterapii neoadiuwantowej opartej na antracyklinach (NACT)
• Otrzymał co najmniej jedną dawkę NACT na bazie antracyklin. Pacjenci kwalifikują się, jeśli terapia została przerwana z powodu progresji choroby lub nietolerancji terapii
• Przed udziałem w badaniu ARTEMIS (2014-0185) wielobramkowy skan akwizycji (MUGA) lub echokardiogram wykazujący frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50%
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Płytki >= 100 x 10^9 /L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl
• Amylaza w surowicy na czczo =< 2 x górna granica normy (GGN)
• Lipaza w surowicy na czczo =< GGN
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 mg/dl
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN lub bilirubina całkowita = < 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub i/lub klirens kreatyniny > 50% dolnej granicy normy (DGN)
• Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 2 i nie więcej niż 5 tygodni między terapią opartą na antracyklinach a rozpoczęciem leczenia alpelisibem i nab-paklitakselem
• Pacjenci muszą mieć ustąpienie skutków toksycznych ostatniej wcześniejszej chemioterapii do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem łysienia)

• Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. WCBP (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 12 tygodni po jego zakończeniu. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują kombinację dowolnych dwóch z poniższych:

  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Całkowita abstynencja
  • Sterylizacja męska/żeńska

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na alpelisib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Pacjenci z klinicznie objawiającą się cukrzycą (DM) lub udokumentowaną cukrzycą indukowaną steroidami
• Obecność przerzutów odległych (lokalno-regionalne zajęcie węzłów pachowych po tej samej stronie, sutka wewnętrznego i/lub węzłów nadobojczykowych nie jest uważane za przerzuty odległe
• Wcześniejsza radioterapia pierwotnego raka piersi lub węzłów chłonnych pachowych
• Pacjent stosuje jednocześnie inną terapię przeciwnowotworową
• Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu II lub niekontrolowaną cukrzycą typu II na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo lub HbA1c
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania
• Znane upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie alpelisybu
• Mężczyźni, których partnerzy seksualni są WCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, podczas badania i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia > 1
• Pacjenci leczeni lekami uznanymi za silne inhibitory lub induktory izoenzymu CYP3A w ciągu ostatnich 5 dni przed włączeniem do badania

• Poważna współistniejąca choroba lub istotna klinicznie aktywna infekcja, w tym między innymi:

  • Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
  • Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Wirus Varicella-zoster (półpasiec)
  • Zakażenie wirusem cytomegalii
  • Każda inna znana współistniejąca choroba zakaźna wymagająca podania antybiotyków dożylnie w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania

• Klinicznie istotna choroba serca:

  • Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed 1. dniem)
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne > klasa II)
  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
  • Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
  • Klinicznie istotna choroba naczyniowa (np. tętniak rozwarstwiający aorty)
  • Ciężkie zwężenie aorty
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
  • Skorygowany odstęp QT Frideriki (QTcF) > 470 dla kobiet i > 450 dla mężczyzn
• Historia stanów neurologicznych, które mogłyby zakłócić ocenę neuropatii związanej z leczeniem
• Historia udaru krwotocznego lub niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B/C w skali Childa-Pugha) lub marskością wątroby
• Pacjent ma udokumentowaną historię zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc
• Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od badania przesiewowego lub historia choroby przewlekłego zapalenia trzustki
• Pacjenci, u których w wywiadzie występował inny pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry oraz raka in situ szyjki macicy, macicy lub piersi, od którego pacjentka nie chorowała przez 3 lata
• Historia lub dowody zaburzeń zakrzepowych lub krwotocznych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania