Наб-паклитаксел и алпелисиб для лечения антрациклинорезистентного тройного негативного рака молочной железы с изменениями PIK3CA или PTEN

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Рак молочной железы I-III стадии
• Подтвержденный инвазивный трижды негативный рак молочной железы, определенный как рецептор эстрогена (ER) < 10%; Рецептор прогестерона (PR) < 10% по данным иммуногистохимии (IHC) и отрицательный HER2 согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO)/(Колледжа американских патологов) CAP
• Активирующие мутации в PIK3CA (когорта-1) или изменения потери функции в PTEN с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) или IHC (когорта-2) (на основе анализа 6H2.1 Dako Cancer Center MD Anderson [MDACC])

• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) = < 140 мг/дл (7,7 ммоль/л) и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 6,4 %

  • Пациентам с преддиабетом (ГПН >= 100 мг/дл и/или HbA1c >= 5,7%) при скрининге рекомендуется изменение образа жизни в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (ADA). Консультация диабетолога настоятельно рекомендуется
• Заболевание, нечувствительное к химиотерапии, согласно параметрам ARTEMIS (=<70 % объемного ответа после четырех циклов терапии на основе антрациклинов)
• Размер остаточной первичной опухоли не менее 1,0 см по данным визуализации (УЗИ или МРТ) или признаки поражения лимфатических узлов по данным визуализации (УЗИ или МРТ) после неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов (НАХТ)
• Получил по крайней мере одну дозу NACT на основе антрациклина. Пациенты имеют право на участие, если терапия была прекращена из-за прогрессирования заболевания или непереносимости терапии.
• До участия в исследовании ARTEMIS (2014-0185) сканирование с множественными входами (MUGA) или эхокардиограмма, показывающая фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл
• Амилаза сыворотки натощак = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Липаза сыворотки натощак =< ВГН
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 мг/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН или общий билирубин = < 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или и/или клиренс креатинина > 50% нижнего предела нормы (НГН)
• Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга
• У пациентов должно пройти не менее 2 и не более 5 недель между терапией на основе антрациклинов и началом лечения алпелисибом и наб-паклитакселом.
• Пациенты должны иметь разрешение токсического эффекта(ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции).

• Женщины детородного возраста (WCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. WCBP (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 12 недель после него. Высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих:

  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Полное воздержание
  • Мужская/женская стерилизация

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к алпелисибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты с клинически манифестным сахарным диабетом (СД) или документально подтвержденным стероид-индуцированным СД
• Наличие отдаленного метастатического заболевания (местно-регионарное поражение ипсилатеральных подмышечных, внутренних молочных и/или надключичных лимфоузлов не считается отдаленным метастатическим заболеванием)
• Предшествующая лучевая терапия первичной карциномы молочной железы или подмышечных лимфатических узлов
• Пациент одновременно использует другую противораковую терапию.
• Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета II типа или неконтролируемого диабета II типа на основании уровня глюкозы в плазме натощак или HbA1c.
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
• Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию алпелисиба.
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WCBP и не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 4 недель после окончания лечения.
• Пациенты с периферической невропатией > 1 степени
• Пациенты, получающие лечение препаратами, признанными сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, в течение последних 5 дней до включения в исследование.

• Серьезное сопутствующее заболевание или клинически значимая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Известный активный гепатит B или C
  • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Вирус ветряной оспы (опоясывающий лишай)
  • Цитомегаловирусная инфекция
  • Любое другое известное сопутствующее инфекционное заболевание, требующее внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после включения в исследование.

• Клинически значимое заболевание сердца:

  • Недавний инфаркт миокарда (< 6 месяцев до 1-го дня)
  • Нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов> класс II)
  • Неконтролируемая гипертония
  • Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
  • Неконтролируемые сердечные аритмии
  • Клинически значимое сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслаивающая аневризма)
  • Тяжелый аортальный стеноз
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • Скорректированный интервал QT по Фридерике (QTcF) > 470 для женщин и > 450 для мужчин.
• Неврологические состояния в анамнезе, которые могли бы затруднить оценку нейропатии, возникшей после лечения.
• История геморрагического или ишемического инсульта в течение последних 6 месяцев
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью B/C) или цирротическим заболеванием печени
• У пациента есть документально подтвержденный анамнез пневмонита/интерстициального заболевания легких.
• История острого панкреатита в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит в анамнезе
• Пациенты, которые имеют в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, матки или молочной железы, от которых пациент не заболевает в течение 3 лет.
• История или признаки тромботических или геморрагических нарушений в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.