Nab-paklitaxel och Alpelisib för behandling av antracyklin refraktär trippelnegativ bröstcancer med PIK3CA eller PTEN förändringar

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1
• Steg I-III bröstcancer
• Bekräftad invasiv trippelnegativ bröstcancer definierad som östrogenreceptor (ER) < 10 %; progesteronreceptor (PR) < 10 % enligt immunhistokemi (IHC) och HER2-negativ av American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists) CAP-riktlinjer
• Aktiverande mutationer i PIK3CA (kohort-1), eller förlust av funktionsförändringar i PTEN genom nästa generations sekvensering (NGS) eller IHC (kohort-2) (baserat på MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1-analys)

• Fastande plasmaglukos (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) och glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 6,4 %

  • För patienter med pre-diabetes (FPG >= 100 mg/dL och/eller HbA1c >= 5,7%) vid screening, rekommendera livsstilsförändringar enligt American Diabetes Associations (ADA) riktlinjer. En konsultation med en diabetolog rekommenderas starkt
• Kemoterapiokänslig sjukdom enligt definition av ARTEMIS parametrar (=< 70 % volymetriskt svar efter fyra cykler av antracyklinbaserad behandling)
• Återstående primärtumörstorlek på minst 1,0 cm genom avbildning (ultraljud eller MRT) eller tecken på lymfkörtelinblandning genom avbildning (ultraljud eller MRT) efter antracyklinbaserad neoadjuvant kemoterapi (NACT)
• Fick minst en dos av en antracyklinbaserad NACT. Patienter är berättigade om behandlingen avbröts på grund av sjukdomsprogression eller terapiintolerans
• Före deltagande i ARTEMIS-studien (2014-0185) multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram som visar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Fastande serumamylas =< 2 x övre normalgräns (ULN)
• Fastande serumlipas =< ULN
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 mg/dL
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN eller totalt bilirubin =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller och/eller kreatininclearance > 50 % undre normalgräns (LLN)
• Undertecknat informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer
• Patienter måste ha minst 2 och högst 5 veckor mellan antracyklinbaserad behandling och start av behandling med alpelisib och nab-paklitaxel
• Patienterna måste ha upphörande av de toxiska effekterna av den senaste tidigare kemoterapin till grad 1 eller lägre (förutom alopeci)

• Kvinnor i fertil ålder (WCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 3 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. WCBP (definierat som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida) måste använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och 12 veckor efter. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar en kombination av två av följande:

  • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Fullständig avhållsamhet
  • Manlig/kvinnlig sterilisering

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienten har en känd överkänslighet mot alpelisib eller något av dess hjälpämnen
• Patienter med kliniskt manifest diabetes mellitus (DM) eller dokumenterad steroidinducerad DM
• Förekomst av avlägsen metastaserande sjukdom (lokoregional nodal involvering av de ipsilaterala axillära, interna bröstknutor och/eller supraklavikulära noderna anses inte vara fjärrmetastaserande sjukdom
• Tidigare strålbehandling av det primära bröstkarcinomet eller axillära lymfkörtlarna
• Patienten använder samtidigt annan anti-cancerterapi
• Patienter med fastställd diagnos av diabetes mellitus typ II eller okontrollerad typ II baserat på fasteplasmaglukos eller HbA1c
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien
• Känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av alpelisib
• Manliga patienter vars sexuella partner(er) är WCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 4 veckor efter avslutad behandling
• Patienter med > grad 1 perifer neuropati
• Patienter som behandlas med läkemedel som erkänts som starka hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A inom de senaste 5 dagarna före studiestart

• Allvarlig samtidig sjukdom eller kliniskt relevant aktiv infektion, inklusive men inte begränsat till följande:

  • Känd aktiv hepatit B eller C
  • Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Varicella-zoster-virus (bältros)
  • Cytomegalovirusinfektion
  • Alla andra kända samtidiga infektionssjukdomar som kräver IV-antibiotika inom 2 veckor efter studieregistreringen

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom:

  • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (< 6 månader före dag 1)
  • Instabil angina pectoris
  • Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II)
  • Okontrollerad hypertoni
  • Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
  • Okontrollerade hjärtarytmier
  • Kliniskt signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm dissekerande aneurysm)
  • Svår aortastenos
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
  • Fridericas korrigerade QT-intervall (QTcF) > 470 för kvinnor och > 450 för män
• Historik om neurologiska tillstånd som skulle förvirra bedömningen av behandlingsuppkomna neuropati
• Anamnes med hemorragisk eller ischemisk stroke under de senaste 6 månaderna
• Patient med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-poäng B/C) eller cirrotisk leversjukdom
• Patienten har dokumenterad historia av pneumonit/interstitiell lungsjukdom
• Anamnes med akut pankreatit inom 1 år efter screening eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit
• Patienter som har en annan primär malignitet i anamnesen, med undantag av: icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, livmodern eller bröstet från vilka patienten har varit sjukdomsfri i 3 år
• Historik eller tecken på trombotiska eller hemorragiska störningar inom 6 månader före första studiebehandlingen