Nab-paclitaxel y alpelisib para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo refractario a antraciclinas con alteraciones de PIK3CA o PTEN

Criterios de inclusión:

• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Cáncer de mama en estadio I-III
• Cáncer de mama triple negativo invasivo confirmado definido como receptor de estrógeno (RE) < 10 %; receptor de progesterona (PR) < 10 % por inmunohistoquímica (IHC) y HER2 negativo según las pautas CAP de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/(Colegio de Patólogos Estadounidenses)
• Activación de mutaciones en PIK3CA (cohorte-1) o pérdida de alteraciones de la función en PTEN por secuenciación de próxima generación (NGS) o IHC (cohorte-2) (basado en el ensayo Dako 6H2.1 del MD Anderson Cancer Center [MDACC])

• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) y hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 6,4 %

  • Para los pacientes con prediabetes (FPG >= 100 mg/dL y/o HbA1c >= 5,7 %) en la selección, recomiende cambios en el estilo de vida de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA). Se recomienda una consulta con un diabetólogo.
• Enfermedad insensible a la quimioterapia definida por los parámetros ARTEMIS (= < 70 % de respuesta volumétrica después de cuatro ciclos de terapia basada en antraciclinas)
• Tamaño del tumor primario residual de al menos 1,0 cm por imágenes (ultrasonido o MRI) o evidencia de afectación de los ganglios linfáticos por imágenes (ultrasonido o MRI) después de la quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas (NACT)
• Recibió al menos una dosis de NACT a base de antraciclina. Los pacientes son elegibles si la terapia se interrumpió debido a la progresión de la enfermedad o a la intolerancia a la terapia.
• Antes de la participación en el ensayo ARTEMIS (2014-0185), escaneo de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma que muestra fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 %
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9 /L
• Plaquetas >= 100 x 10^9 /L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Amilasa sérica en ayunas = < 2 x límite superior normal (LSN)
• Lipasa sérica en ayunas =< LSN
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 mg/dL
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN o bilirrubina total = < 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN o y/o aclaramiento de creatinina > 50 % del límite inferior normal (LLN)
• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de detección
• Los pacientes deben tener al menos 2 y no más de 5 semanas entre la terapia basada en antraciclinas y el inicio del tratamiento con alpelisib y nab-paclitaxel
• Los pacientes deben tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a grado 1 o menos (excepto alopecia)

• Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las WCBP (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 12 semanas después. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen una combinación de cualquiera de los dos siguientes:

  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • abstinencia total
  • Esterilización masculina/femenina

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o lactantes
• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a alpelisib o a cualquiera de sus excipientes.
• Pacientes con diabetes mellitus (DM) clínicamente manifiesta o DM documentada inducida por esteroides
• Presencia de enfermedad metastásica a distancia (la afectación ganglionar locorregional de los ganglios axilares ipsolaterales, mamarios internos y/o supraclaviculares no se considera enfermedad metastásica a distancia)
• Radioterapia previa del carcinoma de mama primario o de los ganglios linfáticos axilares
• El paciente está utilizando simultáneamente otra terapia contra el cáncer
• Pacientes con diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo II o tipo II no controlado basado en glucosa plasmática en ayunas o HbA1c
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de alpelisib
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean WCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 4 semanas posteriores al final del tratamiento
• Pacientes con neuropatía periférica > grado 1
• Pacientes tratados con medicamentos reconocidos como inhibidores o inductores fuertes de la isoenzima CYP3A en los últimos 5 días antes del ingreso al estudio.

• Enfermedad concurrente grave o infección activa clínicamente relevante, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Hepatitis B o C activa conocida
  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Virus de la varicela-zóster (culebrilla)
  • Infección por citomegalovirus
  • Cualquier otra enfermedad infecciosa concurrente conocida, que requiera antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa:

  • Infarto de miocardio reciente (< 6 meses antes del día 1)
  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (New York Heart Association > clase II)
  • Hipertensión no controlada
  • Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  • Arritmias cardiacas no controladas
  • Enfermedad vascular clínicamente significativa (p. aneurisma aórtico aneurisma disecante)
  • Estenosis aórtica severa
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
  • Intervalo QT corregido de Friderica (QTcF) > 470 para mujeres y > 450 para hombres
• Antecedentes de afecciones neurológicas que confundirían la evaluación de la neuropatía emergente del tratamiento
• Antecedentes de ictus hemorrágico o isquémico en los últimos 6 meses
• Paciente con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child Pugh B/C) o enfermedad hepática cirrótica
• El paciente tiene antecedentes documentados de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior a la detección o antecedentes médicos de pancreatitis crónica
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, útero o mama de los cuales el paciente no ha tenido la enfermedad durante 3 años.
• Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio