Nab-paclitaxel og Alpelisib til behandling af antracyklin refraktær tredobbelt negativ brystkræft med PIK3CA eller PTEN ændringer

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Stadie I-III brystkræft
• Bekræftet invasiv triple-negativ brystkræft defineret som østrogenreceptor (ER) < 10 %; progesteronreceptor (PR) < 10 % af immunhistokemi (IHC) og HER2 negativ af American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists) CAP-retningslinjer
• Aktivering af mutationer i PIK3CA (kohorte-1) eller tab af funktionsændringer i PTEN ved næste generations sekventering (NGS) eller IHC (kohorte-2) (baseret på MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1 assay)

• Fastende plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 6,4 %

  • For patienter med præ-diabetes (FPG >= 100 mg/dL og/eller HbA1c >= 5,7 %) ved screening anbefales livsstilsændringer i henhold til American Diabetes Associations (ADA) retningslinjer. En konsultation med en diabetolog kan varmt anbefales
• Kemoterapi-ufølsom sygdom som defineret af ARTEMIS-parametre (=< 70 % volumetrisk respons efter fire cyklusser med antracyklin-baseret behandling)
• Resterende primær tumorstørrelse på mindst 1,0 cm ved billeddannelse (ultralyd eller MR) eller tegn på lymfeknudepåvirkning ved billeddannelse (ultralyd eller MR) efter antracyklinbaseret neoadjuverende kemoterapi (NACT)
• Modtaget mindst én dosis af en antracyklin-baseret NACT. Patienter er kvalificerede, hvis behandlingen blev afbrudt på grund af sygdomsprogression eller terapiintolerance
• Før deltagelse i ARTEMIS-forsøg (2014-0185) multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Fastende serumamylase =< 2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Fastende serumlipase =< ULN
• Total serumbilirubin =< 1,5 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller og/eller kreatininclearance > 50 % nedre normalgrænse (LLN)
• Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer
• Patienterne skal have mindst 2 og højst 5 uger mellem antracyklin-baseret behandling og start af behandling med alpelisib og nab-paclitaxel
• Patienterne skal have ophør af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci)

• Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. WCBP (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 12 uger efter. Meget effektive præventionsmetoder omfatter en kombination af to af følgende:

  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Total afholdenhed
  • Mandlig/kvindesterilisering

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for alpelisib eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Patienter med klinisk manifest diabetes mellitus (DM) eller dokumenteret steroidinduceret DM
• Tilstedeværelse af fjernmetastatisk sygdom (lokoregional knudepåvirkning af de ipsilaterale aksillære, interne bryst- og/eller supraclavikulære knuder betragtes ikke som fjernmetastatisk sygdom
• Forudgående strålebehandling af det primære brystcarcinom eller aksillære lymfeknuder
• Patienten bruger samtidig anden kræftbehandling
• Patienter med en etableret diagnose diabetes mellitus type II eller ukontrolleret type II baseret på fastende plasmaglukose eller HbA1c
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​alpelisib
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 4 uger efter endt behandling
• Patienter med > grad 1 perifer neuropati
• Patienter, der behandles med lægemidler, der er anerkendt som værende stærke hæmmere eller inducere af isoenzymet CYP3A inden for de sidste 5 dage før studiestart

• Alvorlig samtidig sygdom eller klinisk relevant aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

  • Kendt aktiv hepatitis B eller C
  • Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
  • Varicella-zoster virus (helvedesild)
  • Cytomegalovirus infektion
  • Enhver anden kendt samtidig infektionssygdom, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger efter studieindskrivning

• Klinisk signifikant hjertesygdom:

  • Nylig myokardieinfarkt (< 6 måneder før dag 1)
  • Ustabil angina pectoris
  • Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > klasse II)
  • Ukontrolleret hypertension
  • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
  • Ukontrollerede hjertearytmier
  • Klinisk signifikant vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme dissekerende aneurisme)
  • Alvorlig aortastenose
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • Fridericas korrigerede QT-interval (QTcF) > 470 for kvinder og > 450 for mænd
• Historie om neurologiske tilstande, der ville forvirre vurdering af behandlingsfremkaldt neuropati
• Anamnese med hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder
• Patient med alvorlig leverinsufficiens (Child Pugh score B/C) eller cirrotisk leversygdom
• Patienten har dokumenteret anamnese med pneumonitis/interstitiel lungesygdom
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis
• Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af: non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, livmoderen eller brystet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i 3 år
• Anamnese eller tegn på trombotiske eller hæmoragiske lidelser inden for 6 måneder før første undersøgelsesbehandling