Nab-paclitaxel et alpelisib pour le traitement du cancer du sein triple négatif réfractaire aux anthracyclines avec altérations PIK3CA ou PTEN

Critère d'intégration:

• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Cancer du sein de stade I-III
• Cancer du sein triple négatif invasif confirmé défini comme un récepteur aux œstrogènes (ER) < 10 % ; récepteur de la progestérone (PR) < 10 % par immunohistochimie (IHC) et HER2 négatif selon les directives CAP de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists)
• Activation de mutations dans PIK3CA (cohorte-1) ou perte d'altérations fonctionnelles dans PTEN par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou IHC (cohorte-2) (basé sur le test MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1)

• Glycémie à jeun (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) et hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 6,4 %

  • Pour les patients atteints de prédiabète (FPG >= 100 mg/dL et/ou HbA1c >= 5,7 %) lors du dépistage, recommander des changements de mode de vie conformément aux directives de l'American Diabetes Association (ADA). Une consultation avec un diabétologue est fortement recommandée
• Maladie insensible à la chimiothérapie telle que définie par les paramètres ARTEMIS (=< 70 % de réponse volumétrique après quatre cycles de traitement à base d'anthracycline)
• Taille de la tumeur primitive résiduelle d'au moins 1,0 cm par imagerie (échographie ou IRM) ou mise en évidence d'une atteinte ganglionnaire par imagerie (échographie ou IRM) après une chimiothérapie néoadjuvante à base d'anthracyclines (NACT)
• A reçu au moins une dose d'un NACT à base d'anthracycline. Les patients sont éligibles si le traitement a été interrompu en raison de la progression de la maladie ou d'une intolérance au traitement
• Avant la participation à l'essai ARTEMIS (2014-0185), scanner d'acquisition multi-portée (MUGA) ou échocardiogramme montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9 /L
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Amylase sérique à jeun =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Lipase sérique à jeun =< LSN
• Bilirubine sérique totale =< 1,5 mg/dL
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN ou bilirubine totale = < 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou et/ou clairance de la créatinine > 50 % de la limite inférieure de la normale (LLN)
• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure de dépistage
• Les patients doivent avoir au moins 2 et pas plus de 5 semaines entre le traitement à base d'anthracyclines et le début du traitement par alpelisib et nab-paclitaxel
• Les patients doivent avoir une résolution des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie)

• Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. WCBP (défini comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) doit utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et 12 semaines après. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent une combinaison de deux des éléments suivants :

  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
  • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • Abstinence totale
  • Stérilisation masculine/féminine

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes
• Le patient a une hypersensibilité connue à l'alpelisib ou à l'un de ses excipients
• Patients atteints de diabète sucré (DM) cliniquement manifeste ou de diabète induit par des stéroïdes documenté
• Présence d'une maladie métastatique à distance (l'atteinte nodale loco-régionale des ganglions axillaires, mammaires internes et/ou supraclaviculaires homolatéraux n'est pas considérée comme une maladie métastatique à distance
• Radiothérapie antérieure du carcinome mammaire primitif ou des ganglions lymphatiques axillaires
• Le patient utilise simultanément d'autres traitements anticancéreux
• Patients avec un diagnostic établi de diabète sucré de type II ou de type II non contrôlé basé sur la glycémie à jeun ou l'HbA1c
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'alpelisib
• Patients de sexe masculin dont le(s) partenaire(s) sexuel(s) sont WCBP qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 4 semaines après la fin du traitement
• Patients atteints de neuropathie périphérique > grade 1
• - Patients traités avec des médicaments reconnus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A au cours des 5 derniers jours avant l'entrée à l'étude

• Maladie concomitante grave ou infection active cliniquement pertinente, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Hépatite active connue B ou C
  • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Virus varicelle-zona (zona)
  • Infection à cytomégalovirus
  • Toute autre maladie infectieuse concomitante connue, nécessitant des antibiotiques IV dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude

• Maladie cardiaque cliniquement significative :

  • Infarctus du myocarde récent (< 6 mois avant le jour 1)
  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (New York Heart Association > classe II)
  • Hypertension non contrôlée
  • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
  • Arythmies cardiaques non contrôlées
  • Maladie vasculaire cliniquement significative (par ex. anévrisme aortique anévrisme disséquant)
  • Rétrécissement aortique sévère
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
  • Intervalle QT corrigé de Friderica (QTcF) > 470 pour les femmes et > 450 pour les hommes
• Antécédents de troubles neurologiques susceptibles de confondre l'évaluation de la neuropathie apparue sous traitement
• Antécédents d'AVC hémorragique ou ischémique au cours des 6 derniers mois
• Patient présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh B/C) ou une maladie hépatique cirrhotique
• Le patient a des antécédents documentés de pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle
• Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage ou antécédents médicaux de pancréatite chronique
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de : cancer de la peau autre que le mélanome et carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus ou du sein dont le patient n'a pas eu de maladie depuis 3 ans
• Antécédents ou signes de troubles thrombotiques ou hémorragiques dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude