Nab-paclitaxel e Alpelisib per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo refrattario alle antracicline con alterazioni di PIK3CA o PTEN

Criterio di inclusione:

• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Cancro al seno in stadio I-III
• Carcinoma mammario triplo negativo invasivo confermato definito come recettore per gli estrogeni (ER) < 10%; recettore del progesterone (PR) < 10% secondo immunoistochimica (IHC) e HER2 negativo secondo le linee guida CAP dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists)
• Mutazioni attivanti in PIK3CA (coorte-1) o perdita di alterazioni funzionali in PTEN mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) o IHC (coorte-2) (sulla base del test MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1)

• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) ed emoglobina glicosilata (HbA1c) < 6,4 %

  • Per i pazienti con pre-diabete (FPG >= 100 mg/dL e/o HbA1c >= 5,7%) allo screening, raccomandare modifiche dello stile di vita secondo le linee guida dell'American Diabetes Association (ADA). Si consiglia vivamente un consulto con un diabetologo
• Malattia insensibile alla chemioterapia come definita dai parametri ARTEMIS (=<70 % risposta volumetrica dopo quattro cicli di terapia a base di antracicline)
• Dimensione residua del tumore primario di almeno 1,0 cm mediante imaging (ecografia o MRI) o evidenza di coinvolgimento linfonodale mediante imaging (ecografia o MRI) dopo chemioterapia neoadiuvante a base di antracicline (NACT)
• Ricevuto almeno una dose di un NACT a base di antracicline. I pazienti sono eleggibili se la terapia è stata interrotta a causa della progressione della malattia o dell'intolleranza alla terapia
• Prima della partecipazione allo studio ARTEMIS (2014-0185) scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma che mostra la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Piastrine >= 100 x 10^9 /L
• Emoglobina (Hb) > 9 g/dL
• Amilasi sierica a digiuno = < 2 x limite superiore della norma (ULN)
• Lipasi sierica a digiuno =< ULN
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 mg/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN o bilirubina totale =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o e/o clearance della creatinina > 50% limite inferiore della norma (LLN)
• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
• I pazienti devono trascorrere almeno 2 e non più di 5 settimane tra la terapia a base di antracicline e l'inizio del trattamento con alpelisib e nab-paclitaxel
• I pazienti devono avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente al grado 1 o inferiore (tranne l'alopecia)

• Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. WCBP (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 12 settimane dopo. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono una combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • Astinenza totale
  • Sterilizzazione maschio/femmina

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Il paziente ha una nota ipersensibilità ad alpelisib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Pazienti con diabete mellito (DM) clinicamente manifesto o documentato DM indotto da steroidi
• Presenza di malattia metastatica a distanza (l'interessamento linfonodale loco-regionale dei linfonodi omolaterali ascellari, mammari interni e/o sopraclavicolari non è considerata malattia metastatica a distanza)
• Precedente radioterapia del carcinoma mammario primario o dei linfonodi ascellari
• Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali
• Pazienti con diagnosi accertata di diabete mellito di tipo II o di tipo II non controllato sulla base della glicemia plasmatica a digiuno o di HbA1c
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di alpelisib
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 4 settimane dopo la fine del trattamento
• Pazienti con neuropatia periferica > grado 1
• Pazienti in trattamento con farmaci riconosciuti come forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A negli ultimi 5 giorni prima dell'ingresso nello studio

• Grave malattia concomitante o infezione attiva clinicamente rilevante, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

  • Epatite attiva nota B o C
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Virus varicella-zoster (fuoco di Sant'Antonio)
  • Infezione da citomegalovirus
  • - Qualsiasi altra malattia infettiva concomitante nota, che richieda antibiotici EV entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio

• Patologie cardiache clinicamente significative:

  • Infarto miocardico recente (<6 mesi prima del giorno 1)
  • Angina pectoris instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (New York Heart Association > classe II)
  • Ipertensione incontrollata
  • Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
  • Aritmie cardiache non controllate
  • Malattie vascolari clinicamente significative (ad es. aneurisma dissecante dell'aorta)
  • Stenosi aortica grave
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Intervallo QT corretto di Friderica (QTcF) > 470 per le femmine e > 450 per i maschi
• Storia di condizioni neurologiche che potrebbero confondere la valutazione della neuropatia emergente dal trattamento
• Storia di ictus emorragico o ischemico negli ultimi 6 mesi
• Pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child Pugh B/C) o malattia epatica cirrotica
• Il paziente ha una storia documentata di polmonite/malattia polmonare interstiziale
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o storia medica pregressa di pancreatite cronica
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma e carcinoma in situ della cervice, dell'utero o della mammella da cui il paziente è libero da malattia da 3 anni
• Storia o evidenza di disturbi trombotici o emorragici entro 6 mesi prima del primo trattamento in studio