Nab-paclitaxel og Alpelisib for behandling av antracyklin refraktær trippelnegativ brystkreft med PIK3CA eller PTEN endringer

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• Stadium I-III brystkreft
• Bekreftet invasiv trippelnegativ brystkreft definert som østrogenreseptor (ER) < 10 %; progesteronreseptor (PR) < 10 % av immunhistokjemi (IHC) og HER2 negativ av American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists) CAP-retningslinjer
• Aktiverende mutasjoner i PIK3CA (kohort-1), eller tap av funksjonsendringer i PTEN ved neste generasjons sekvensering (NGS) eller IHC (kohort-2) (basert på MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1-analyse)

• Fastende plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L) og glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 6,4 %

  • For pasienter med pre-diabetes (FPG >= 100 mg/dL og/eller HbA1c >= 5,7%) ved screening, anbefaler livsstilsendringer i henhold til American Diabetes Association (ADA) retningslinjer. En konsultasjon med en diabetolog anbefales på det sterkeste
• Kjemoterapi-ufølsom sykdom som definert av ARTEMIS-parametre (=< 70 % volumetrisk respons etter fire sykluser med antracyklinbasert terapi)
• Gjenværende primærtumorstørrelse på minst 1,0 cm ved avbildning (ultralyd eller MR) eller tegn på lymfeknutepåvirkning ved avbildning (ultralyd eller MR) etter antracyklinbasert neoadjuvant kjemoterapi (NACT)
• Fikk minst én dose av en antracyklin-basert NACT. Pasienter er kvalifisert hvis behandlingen ble avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon eller terapiintoleranse
• Før deltakelse i ARTEMIS-studien (2014-0185) multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram som viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Blodplater >= 100 x 10^9 /L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Fastende serumamylase =< 2 x øvre normalgrense (ULN)
• Fastende serumlipase =< ULN
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller og/eller kreatininclearance > 50 % nedre normalgrense (LLN)
• Signert informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer
• Pasienter må ha minst 2 og ikke mer enn 5 uker mellom antracyklinbasert behandling og behandlingsstart med alpelisib og nab-paklitaksel
• Pasienter må ha opphør av toksiske effekter av den siste tidligere kjemoterapien til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia)

• Kvinner i fertil alder (WCBP) må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før den første dosen av studiebehandlingen. WCBP (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og 12 uker etter. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer en kombinasjon av to av følgende:

  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Total avholdenhet
  • Mannlig/ kvinnelig sterilisering

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner
• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor alpelisib eller noen av dets hjelpestoffer
• Pasienter med klinisk manifest diabetes mellitus (DM) eller dokumentert steroidindusert DM
• Tilstedeværelse av fjernmetastatisk sykdom (lokoregional nodal involvering av ipsilaterale aksillære, indre bryst- og/eller supraklavikulære noder regnes ikke som fjernmetastatisk sykdom
• Tidligere strålebehandling av det primære brystkarsinomet eller aksillære lymfeknuter
• Pasienten bruker samtidig annen kreftbehandling
• Pasienter med etablert diagnose diabetes mellitus type II eller ukontrollert type II basert på fastende plasmaglukose eller HbA1c
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av alpelisib betydelig
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er WCBP som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 4 uker etter avsluttet behandling
• Pasienter med > grad 1 perifer nevropati
• Pasienter som behandles med legemidler som er anerkjent som sterke hemmere eller indusere av isoenzymet CYP3A i løpet av de siste 5 dagene før studiestart

• Alvorlig samtidig sykdom eller klinisk relevant aktiv infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til følgende:

  • Kjent aktiv hepatitt B eller C
  • Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
  • Varicella-zoster-virus (helvetesild)
  • Cytomegalovirusinfeksjon
  • Enhver annen kjent samtidig infeksjonssykdom som krever IV-antibiotika innen 2 uker etter studieregistrering

• Klinisk signifikant hjertesykdom:

  • Nylig hjerteinfarkt (< 6 måneder før dag 1)
  • Ustabil angina pectoris
  • Ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > klasse II)
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
  • Ukontrollerte hjertearytmier
  • Klinisk signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme dissekerende aneurisme)
  • Alvorlig aortastenose
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
  • Fridericas korrigerte QT-intervall (QTcF) > 470 for kvinner og > 450 for menn
• Historie om nevrologiske tilstander som ville forvirret vurdering av behandlingsfremkommet nevropati
• Anamnese med hemorragisk eller iskemisk hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene
• Pasient med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh score B/C) eller cirrotisk leversykdom
• Pasienten har dokumentert historie med pneumonitt/interstitiell lungesykdom
• Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år etter screening eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt
• Pasienter som har en historie med en annen primær malignitet, med unntak av: ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, livmoren eller brystet som pasienten har vært sykdomsfri fra i 3 år
• Anamnese eller tegn på trombotiske eller hemoragiske lidelser innen 6 måneder før første studiebehandling