Nab-paclitaxel a Alpelisib pro léčbu antracyklinového refrakterního trojitého negativního karcinomu prsu s PIK3CA nebo PTEN změnami

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Rakovina prsu stadia I-III
• Potvrzený invazivní triple-negativní karcinom prsu definovaný jako estrogenový receptor (ER) < 10 %; progesteronový receptor (PR) < 10 % podle imunohistochemie (IHC) a HER2 negativní podle American Society of Clinical Oncology (ASCO)/(College of American Pathologists) Pokyny pro CAP
• Aktivace mutací v PIK3CA (kohorta-1) nebo ztráta funkčních změn v PTEN sekvenováním nové generace (NGS) nebo IHC (kohorta-2) (na základě testu MD Anderson Cancer Center [MDACC] Dako 6H2.1)

• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) = < 140 mg/dl (7,7 mmol/l) a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 6,4 %

  • U pacientů s prediabetem (FPG >= 100 mg/dl a/nebo HbA1c >= 5,7 %) při screeningu doporučte změny životního stylu podle doporučení American Diabetes Association (ADA). Doporučuje se konzultace s diabetologem
• Onemocnění necitlivé na chemoterapii definované parametry ARTEMIS (=< 70 % volumetrická odpověď po čtyřech cyklech léčby na bázi antracyklinů)
• Reziduální velikost primárního tumoru alespoň 1,0 cm při zobrazení (ultrazvuk nebo MRI) nebo průkaz postižení lymfatických uzlin zobrazením (ultrazvuk nebo MRI) po neoadjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinů (NACT)
• Dostal alespoň jednu dávku NACT na bázi antracyklinů. Pacienti jsou způsobilí, pokud byla léčba přerušena z důvodu progrese onemocnění nebo nesnášenlivosti léčby
• Před účastí ve studii ARTEMIS (2014-0185) multigační akviziční sken (MUGA) nebo echokardiogram ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50 %
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9 /l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9 /L
• Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
• Sérová amyláza nalačno =< 2 x horní hranice normálu (ULN)
• Sérová lipáza nalačno =< ULN
• Celkový sérový bilirubin =< 1,5 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN nebo celkový bilirubin =< 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN nebo a/nebo clearance kreatininu > 50 % dolní hranice normálu (LLN)
• Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem
• Mezi léčbou založenou na antracyklinech a zahájením léčby alpelisibem a nab-paklitaxelem musí být u pacientů alespoň 2 a ne více než 5 týdnů
• U pacientů se musí vyrovnat toxické účinky poslední předchozí chemoterapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie)

• Ženy ve fertilním věku (WCBP) musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před první dávkou studijní léčby. WCBP (definovaná jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) musí během studie a 12 týdnů po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci libovolných dvou z následujících:

  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Totální abstinence
  • Mužská/ženská sterilizace

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacient má známou přecitlivělost na alpelisib nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• Pacienti s klinicky manifestním diabetes mellitus (DM) nebo dokumentovaným steroidy indukovaným DM
• Přítomnost vzdáleného metastatického onemocnění (lokoregionální uzlinové postižení ipsilaterálních axilárních, vnitřních mamárních a/nebo supraklavikulárních uzlin se nepovažuje za vzdálené metastatické onemocnění
• Předchozí radiační terapie primárního karcinomu prsu nebo axilárních lymfatických uzlin
• Pacient současně užívá jinou protinádorovou léčbu
• Pacienti se stanovenou diagnózou diabetes mellitus typu II nebo nekontrolovaného typu II na základě plazmatické glukózy nalačno nebo HbA1c
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci alpelisibu
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby
• Pacienti s periferní neuropatií > 1. stupně
• Pacienti léčení léky uznávanými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A během posledních 5 dnů před vstupem do studie

• Závažné souběžné onemocnění nebo klinicky relevantní aktivní infekce, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Známá aktivní hepatitida B nebo C
  • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  • virus varicella-zoster (pásový opar)
  • Cytomegalovirová infekce
  • Jakékoli jiné známé souběžné infekční onemocnění vyžadující IV antibiotika do 2 týdnů od zařazení do studie

• Klinicky významné onemocnění srdce:

  • Nedávný infarkt myokardu (< 6 měsíců před 1. dnem)
  • Nestabilní angina pectoris
  • Nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II)
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  • Nekontrolované srdeční arytmie
  • Klinicky významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty disekující aneuryzma)
  • Těžká aortální stenóza
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
  • Frideričin korigovaný QT interval (QTcF) > 470 pro ženy a > 450 pro muže
• Neurologické stavy v anamnéze, které by zmařily hodnocení neuropatie vyžadující léčbu
• Anamnéza hemoragické nebo ischemické cévní mozkové příhody během posledních 6 měsíců
• Pacient s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre B/C) nebo s cirhózou jater
• Pacient má v anamnéze zdokumentovanou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od screeningu nebo v anamnéze chronické pankreatitidy
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou: nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, dělohy nebo prsu, u kterých je pacientka bez onemocnění po dobu 3 let
• Anamnéza nebo známky trombotických nebo hemoragických poruch během 6 měsíců před první léčbou ve studii