Posaconazol (MK-5592) intraveneus en oraal bij kinderen met invasieve aspergillose (IA) (MK-5592-104)
9 januari 2025 bijgewerkt door: Merck Sharp & Dohme LLC
Een fase 2, open-label, niet-vergelijkend klinisch onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van posaconazol (POS, MK-5592) te bestuderen bij pediatrische deelnemers van 2 tot jonger dan 18 jaar met invasieve aspergillose
Deze studie zal de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek evalueren van posaconazol (POS) intraveneuze (IV) en orale formuleringen bij pediatrische deelnemers van 2 tot <18 jaar met invasieve aspergillose (IA).
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
31
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Bruxelles-Capitale, Region De
-
Brussels, Bruxelles-Capitale, Region De, België, 1200
- UCL St Luc ( Site 1000)
-
-
Oost-Vlaanderen
-
Gent, Oost-Vlaanderen, België, 9000
- UZ Gent ( Site 1002)
-
-
Vlaams-Brabant
-
Leuven, Vlaams-Brabant, België, 3000
- UZ Leuven ( Site 1001)
-
-
-
-
-
Thessaloniki, Griekenland, 546 42
- General Hospital of Thessaloniki "Ippokrateio" ( Site 1050)
-
-
Attiki
-
Athens, Attiki, Griekenland, 115 27
- Athens Childrens Hospital Aglaia Kyriakou ( Site 1052)
-
-
Kentriki Makedonia
-
Thessaloniki, Kentriki Makedonia, Griekenland, 546 36
- University General Hospital of Thessaloniki "AHEPA" ( Site 1053)
-
-
-
-
-
Budapest, Hongarije, 1089
- Heim Pal Orszagos Gyermekgyogyaszati Intezet ( Site 1103)
-
Budapest, Hongarije, 1097
- Del-pesti Centrumkorhaz Orszagos Hematologiai es Infektologiai Intezet ( Site 1102)
-
-
Borsod-Abauj-Zemplen
-
Miskolc, Borsod-Abauj-Zemplen, Hongarije, 3526
- BAZ Megyei Korhaz. Klinikai Onkologia es Sugarterapias Centrum ( Site 1101)
-
-
-
-
-
Haifa, Israël, 3525408
- Rambam Medical Center ( Site 1125)
-
Jerusalem, Israël, 9112001
- Hadassah Ein Karem Hebrew University Medical Center ( Site 1127)
-
Ramat Gan, Israël, 5262100
- Chaim Sheba Medical Center ( Site 1126)
-
Tel Aviv, Israël, 6423906
- Sourasky Medical Center ( Site 1128)
-
-
-
-
-
Torino, Italië, 10126
- Ospedale Regina Margherita ( Site 1150)
-
Verona, Italië, 37126
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata ( Site 1151)
-
-
-
-
-
Seoul, Korea, republiek van, 03080
- Seoul National University Hospital ( Site 1326)
-
Seoul, Korea, republiek van, 06591
- The Catholic University of Korea. Seoul St. Mary s Hospital ( Site 1325)
-
-
-
-
-
Mexico City, Mexico, 04530
- Instituto Nacional de Pediatria ( Site 1200)
-
-
Nuevo Leon
-
Monterrey, Nuevo Leon, Mexico, 64460
- Hospital Universitario "Dr. Jose Eleuterio Gonzalez"-Infectologia ( Site 1204)
-
-
-
-
-
Lima, Peru, 15038
- Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas ( Site 1251)
-
Lima, Peru, 15072
- Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins ( Site 1250)
-
-
-
-
Leningradskaya Oblast
-
Saint Petersburg, Leningradskaya Oblast, Russische Federatie, 197341
- Almazov National Medical Research Centre ( Site 1284)
-
-
Moskva
-
Moscow, Moskva, Russische Federatie, 117198
- Dmitry Rogachev National Research Center ( Site 1275)
-
-
Sankt-Peterburg
-
Saint Petersburg, Sankt-Peterburg, Russische Federatie, 194291
- Institute of Invasive Mycosis ( Site 1282)
-
Saint Petersburg, Sankt-Peterburg, Russische Federatie, 197022
- Institute of Child Hematology and Transpl n.a.R.M.Gorbacheva ( Site 1281)
-
-
-
-
California
-
Orange, California, Verenigde Staten, 92868
- Children's Hospital of Orange County ( Site 1409)
-
San Diego, California, Verenigde Staten, 92123
- Rady Children's Hospital-San Diego ( Site 1401)
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago ( Site 1402)
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
- Washington University ( Site 1403)
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
2 jaar tot 18 jaar (Kind)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Heeft een diagnose van mogelijke, waarschijnlijke of bewezen IA per gewijzigde 2008 European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) ziektedefinities
- Heeft een of meer vooraf gedefinieerde risico's volgens gewijzigde EORTC/MSG-ziektedefinities uit 2008
- Voldoet aan vooraf gedefinieerde mycologische en klinische criteria volgens gewijzigde EORTC/MSG-ziektedefinities uit 2008
- Heeft schimmelelementen aangetoond (door cytologie of microscopie) of positieve cultuur voor Aspergillus verkregen door steriele bemonstering van ziek weefsel volgens gewijzigde EORTC/MSG-ziektedefinities
- Heeft een centrale lijn (bijv. centrale veneuze katheter, perifeer ingebrachte centrale katheter) op zijn plaats of is gepland om te worden geplaatst voordat met de IV-onderzoeksbehandeling wordt begonnen.
- Heeft klinische symptomen die overeenkomen met een acute episode van IA, gedefinieerd als een duur van het klinische syndroom van <30 dagen.
- Deelnemers wegen minimaal 10 kg en mogen van elk ras/etniciteit zijn.
- Tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling, stemmen mannen ermee in zich te onthouden van heteroseksuele omgang of anticonceptie te gebruiken, tenzij bevestigd wordt dat ze azoöspermisch zijn (vasectomie of secundair aan medische oorzaak).
- Vrouw is niet zwanger of geeft geen borstvoeding, en is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of is een WOCBP die een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt. Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 24 uur vóór de eerste dosis studie-interventie.
Uitsluitingscriteria:
- Heeft chronische (duur van ≥30 dagen) IA, recidiverende/terugkerende IA of refractaire IA die niet reageerde op eerdere antischimmelbehandeling.
- Heeft cystische fibrose, pulmonale sarcoïdose, aspergilloom of allergische bronchopulmonale aspergillose.
- Heeft een bekende overgevoeligheid of andere ernstige bijwerking op een azol-antischimmeltherapie of op een ander bestanddeel van de gebruikte onderzoeksbehandeling.
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes, onstabiele hartritmestoornissen of pro-aritmische aandoeningen, een voorgeschiedenis van recent myocardinfarct, aangeboren of verworven QT-verlenging of cardiomyopathie in de context van hartfalen binnen 90 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
- Heeft erfelijke fructose-intolerantie gekend.
- Heeft een bekend erfelijk probleem van galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
- Is op kunstmatige beademing op het moment van de eerste dosis van de studiebehandeling.
- Heeft een behandeling ondergaan die volgens het protocol verboden is.
- Heeft zich eerder ingeschreven voor de huidige studie en is stopgezet.
- Zal naar de mening van de onderzoeker niet worden verwacht gedurende ten minste 1 maand na de start van de studiebehandeling te overleven.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Posaconazol
Op dag 1 krijgen de deelnemers 2 toedieningen van posaconazol (POS) 6 mg/kg lichaamsgewicht via intraveneuze (IV) infusie.
Op dag 2 tot en met 7 krijgen de deelnemers POS 6 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags via intraveneuze infusie.
Vanaf dag 8 tot dag 84 kunnen deelnemers overgaan op het ontvangen van een orale formulering, of ze kunnen op de IV-formulering blijven.
|
Posaconazol (POS) 6 mg/kg lichaamsgewicht via intraveneuze infusie
Andere namen:
POS-tablet 300 mg oraal ingenomen
Andere namen:
Dosering gebaseerd op oraal ingenomen gewichtsband
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers dat één of meer behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) ervaart
Tijdsspanne: Tot 14 dagen na de behandeling (tot dag 102)
|
Een bijwerking is elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer aan een klinische studie, dat tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksinterventie, ongeacht of dit wel of niet verband houdt met de onderzoeksinterventie.
Een bijwerking kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken (waaronder een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte (nieuw of verergerd) zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksinterventie.
De onderzoeker heeft vastgesteld dat behandelingsgerelateerde bijwerkingen gerelateerd zijn aan het geneesmiddel.
Het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) was gebaseerd op de exacte binominale methode van Clopper-Pearson.
|
Tot 14 dagen na de behandeling (tot dag 102)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers dat tot en met week 6 een gunstige mondiale klinische respons heeft
Tijdsspanne: Tot week 6
|
Een globale klinische respons wordt door de onderzoeker als gunstig beoordeeld als de deelnemer nog leeft en een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) heeft.
CR wordt gedefinieerd als overleving binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode, het verdwijnen van alle toe te schrijven symptomen en tekenen van ziekte, het verdwijnen van radiologische laesie(s) en het gedocumenteerd opruimen van geïnfecteerde plaatsen die toegankelijk zijn voor herhaalde bemonstering.
PR wordt gedefinieerd als overleving binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode, verbetering van de toe te schrijven symptomen en tekenen van ziekte, verbetering van radiologische laesie(s) en bewijs van het opruimen van geïnfecteerde plaatsen die toegankelijk zijn voor herhaalde bemonstering.
|
Tot week 6
|
|
Percentage deelnemers dat tot en met week 12 een gunstige mondiale klinische respons heeft
Tijdsspanne: Tot week 12
|
Een globale klinische respons wordt door de onderzoeker als gunstig beoordeeld als de deelnemer nog leeft en een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) heeft.
CR wordt gedefinieerd als overleving binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode, het verdwijnen van alle toe te schrijven symptomen en tekenen van ziekte, het verdwijnen van radiologische laesie(s) en het gedocumenteerd opruimen van geïnfecteerde plaatsen die toegankelijk zijn voor herhaalde bemonstering.
PR wordt gedefinieerd als overleving binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode, verbetering van de toe te schrijven symptomen en tekenen van ziekte, verbetering van radiologische laesie(s) en bewijs van het opruimen van geïnfecteerde plaatsen die toegankelijk zijn voor herhaalde bemonstering.
|
Tot week 12
|
|
Percentage deelnemers dat op enig moment een terugval van invasieve aspergillose (IA) heeft na het bereiken van een gunstige mondiale klinische respons
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na de behandeling (tot dag 116)
|
Bij deelnemers die een gunstige globale klinische respons bereikten, wordt terugval van IA gedefinieerd als het opnieuw optreden van klinische, radiografische of andere relevante afwijkingen die op IA wijzen.
|
Tot 28 dagen na de behandeling (tot dag 116)
|
|
Gemiddelde plasmaconcentratie (Cavg) van POS per leeftijdscohort
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady-state Cavg werd bepaald door populatie-PK-analyse van plasmaconcentraties verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van cohorten 1 en 2, evenals voor de samengevoegde cohorten 1 en 2. Sommige deelnemers hadden 2 Cavg-parameterwaarden (1 voor IV-dosering). , 1 voor orale dosering).
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Minimale plasmaconcentratie (Cmin) van POS per leeftijdscohort
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady state Cmin werd bepaald door populatie-PK-analyse van plasmaconcentraties verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van cohorten 1 en 2, evenals voor de samengevoegde cohorten 1 en 2. Sommige deelnemers hadden 2 Cmin-parameterwaarden (1 voor IV-dosering). , 1 voor orale dosering).
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van POS per leeftijdscohort
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady state Cmax werd bepaald door populatie-PK-analyse van plasmaconcentraties verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van cohorten 1 en 2, evenals voor de samengevoegde cohorten 1 en 2. Sommige deelnemers hadden 2 Cmax-parameterwaarden (1 voor IV-dosering). , 1 voor orale dosering).
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Gebied onder de concentratietijdcurve gedurende het doseringsinterval (AUCtau) van POS per leeftijdscohort
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady state AUCtau werd bepaald door populatie-PK-analyse van plasmaconcentraties verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van cohorten 1 en 2, evenals voor de samengevoegde cohorten 1 en 2. Sommige deelnemers hadden 2 AUCtau-parameterwaarden (1 voor IV-dosering). , 1 voor orale dosering).
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Tijd om Cmax (Tmax) van POS te bereiken per leeftijdscohort
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady state Tmax werd bepaald door populatie-PK-analyse van plasmaconcentraties verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van cohorten 1 en 2, evenals voor de samengevoegde cohorten 1 en 2. Sommige deelnemers hadden 2 Tmax-parameterwaarden (1 voor IV-dosering). , 1 voor orale dosering).
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Gemiddelde plasmaconcentratie (Cavg) van POS per formulering
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady-state Cavg werd bepaald door populatie-PK-analyse op basis van de plasmaconcentratie verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van de POS-formuleringen: IV, PFS en tablet.
Sommige deelnemers hebben mogelijk meer dan 1 formulering ontvangen en de resultaten werden alleen gerapporteerd als N > 2.
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Minimale plasmaconcentratie (Cmin) van POS per formulering
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady-state Cmin werd bepaald door populatie-PK-analyse op basis van de plasmaconcentratie verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van de POS-formuleringen: IV, PFS en tablet.
Sommige deelnemers hebben mogelijk meer dan 1 formulering ontvangen en de resultaten werden alleen gerapporteerd als N > 2.
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van POS per formulering
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady-state Cmax werd bepaald door populatie-PK-analyse op basis van de plasmaconcentratie verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van de POS-formuleringen: IV, PFS en tablet.
Sommige deelnemers hebben mogelijk meer dan 1 formulering ontvangen en de resultaten werden alleen gerapporteerd als N > 2.
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Gebied onder de concentratietijdcurve over het doseringsinterval (AUCtau) van POS per formulering
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady-state AUCtau werd bepaald door populatie-PK-analyse op basis van de plasmaconcentratie verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van de POS-formuleringen: IV, PFS en tablet.
Sommige deelnemers hebben mogelijk meer dan 1 formulering ontvangen en de resultaten werden alleen gerapporteerd als N > 2.
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Tijd om Cmax (Tmax) van POS te bereiken per formulering
Tijdsspanne: Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
Steady-state Tmax werd bepaald door populatie-PK-analyse op basis van de plasmaconcentratie verkregen vóór de dosis tot week 12 voor elk van de POS-formuleringen: IV, PFS en tablet.
Sommige deelnemers hebben mogelijk meer dan 1 formulering ontvangen en de resultaten werden alleen gerapporteerd als N > 2.
|
Pre-dosis, dag 1, week 1, 2, 4, 6, 9 en 12
|
|
Percentage deelnemers met verschillende categorieën van smakelijkheid na de eerste dag van behandeling met de POS PFS-formulering
Tijdsspanne: Eerste dag van PFS-behandeling (dag 8)
|
De smakelijkheid werd op de eerste dag (dag 8) op PFS gecategoriseerd op basis van de antwoorden van deelnemers op een vragenlijst over de smakelijkheid.
Per protocol werden de deelnemers samengevoegd in één behandelingsgroep.
Smaakcategorieën voor smaak zijn als volgt: Zeer goed; Goed; Heel slecht; Noch goed, noch slecht.
|
Eerste dag van PFS-behandeling (dag 8)
|
|
Percentage deelnemers met verschillende categorieën van smakelijkheid na de laatste dag van behandeling met de POS PFS-formulering
Tijdsspanne: Laatste dag van PFS-behandeling (dag 85)
|
De smakelijkheid werd op de laatste dag (dag 85) op de PFS gecategoriseerd op basis van de antwoorden van deelnemers op een vragenlijst over de smakelijkheid.
Per protocol werden de deelnemers samengevoegd in één behandelingsgroep. De smakelijkheidscategorieën voor smaak zijn als volgt: Zeer goed; Goed; Heel slecht; Noch goed, noch slecht.
|
Laatste dag van PFS-behandeling (dag 85)
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Medical Director, Merck Sharp & Dohme LLC
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
2 juli 2020
Primaire voltooiing (Werkelijk)
18 december 2023
Studie voltooiing (Werkelijk)
18 december 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
3 januari 2020
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
3 januari 2020
Eerst geplaatst (Werkelijk)
6 januari 2020
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
25 maart 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
9 januari 2025
Laatst geverifieerd
1 januari 2025
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Mycosen
- Aspergillose
- Anti-infectieuze middelen
- Antischimmelmiddelen
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Enzym-remmers
- Steroïdesyntheseremmers
- Hormoonantagonisten
- Cytochroom P-450-enzymremmers
- Antiprotozoaire middelen
- Antiparasitaire middelen
- 14-alfa-demethylaseremmers
- Trypanocide middelen
- Posaconazol
Andere studie-ID-nummers
- 5592-104
- MK-5592-104 (Andere identificatie: MSD)
- 2019-002267-10 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .