Een multicenter-onderzoek om meerdere regimes bij gemetastaseerde alvleesklierkanker te evalueren

Inclusiecriteria

Een proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan Precision PromiseSM als aan alle onderstaande opnamecriteria wordt voldaan:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) en komt in aanmerking voor behandeling in de eerstelijns- of tweedelijnsomgeving.
• Aanvaardbare histologieën omvatten adenosquameus carcinoom, mucineus adenocarcinoom, levercarcinoom, medullair carcinoom, zegelringcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom en ongedifferentieerd carcinoom met osteoclastachtige cellen en adenocarcinoom. Pancreatische neuro-endocriene tumoren (PNET) zijn uitgesloten.
• Radiografisch meetbare ziekte van ten minste één locatie door computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1. Beeldvormingsresultaten moeten worden verkregen binnen het tijdsbestek van 21 dagen, voorafgaand aan randomisatie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.

• Adequate orgaanfunctie (laboratoriumresultaten moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie worden verkregen)

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobine ≥ de ondergrens van normaal (LLN) of 9g/dL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Serumcreatinine ≤ 1,0 x bovengrens normaal (ULN), of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL
  • Aspartaataminotransferase (AST) serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en/of alanineaminotransferase (ALT) serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (tot ≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen).
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN (tot ≤ 2 x ULN voor proefpersonen die antistollingstherapie krijgen).
• Proefpersonen moeten bereid zijn om volgens het protocol voorgeschreven weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor diagnostische en onderzoeksdoeleinden als voorwaarde voor deelname aan het onderzoek.
• In staat zijn om pillen, capsules of tabletten door te slikken.
• In staat zijn zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden [gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die (1) geen hysterectomie (chirurgische verwijdering van de baarmoeder) of bilaterale ovariëctomie (operatieve verwijdering van beide eierstokken) heeft ondergaan of (2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad gedurende de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)] moet:

  • Een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (β-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]), zoals geverifieerd door de onderzoeksarts binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
  • Zich verplichten tot volledige onthouding van heteroseksueel contact of ermee instemmen om tijdens de studie zonder onderbreking door een arts goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Mannen moeten volledige onthouding betrachten of ermee instemmen een condoom te gebruiken (zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 6 maanden daarna laatste dosis studiebehandeling.
• HIV-geïnfecteerde proefpersonen die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan, komen in aanmerking als de meest recente viral load-test die binnen zes maanden na screening is uitgevoerd (gebaseerd op beoordeling van de medische dossiers), negatief is. Als dit niet het geval is, moet bij de screening een HIV-virale belastingstest worden uitgevoerd die negatief is (d.w.z. niet detecteerbaar).
• HBV-geïnfecteerde proefpersonen komen in aanmerking als de meest recente viral load-test die binnen zes maanden na screening is uitgevoerd (gebaseerd op beoordeling van de medische dossiers), negatief is. Als dit niet het geval is, moet bij de screening een HBV-virale belastingstest worden uitgevoerd die negatief is (d.w.z. niet detecteerbaar).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Proefpersonen met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als de meest recente virale belastingstest die binnen zes maanden na screening is uitgevoerd (op basis van beoordeling van de medische dossiers) negatief is. Als dit niet het geval is, moet bij de screening een HCV-virale belastingstest worden uitgevoerd die negatief is (d.w.z. niet detecteerbaar).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze blijk geven van stabiele laesies (en geen nieuwe laesies) zonder bewijs van tumorprogressie gedurende ten minste 4 weken na CZS-gerichte behandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningsperiode. Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zijn ontstaan ​​als gevolg van de hersenmetastasen of hun behandeling, zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of zijn verdwenen. Alle steroïden die als onderdeel van deze therapie worden toegediend, moeten > 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proeftherapie zijn voltooid.
• Geen bekende leptomeningeale ziekte.
• Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking. Proefpersonen die een actieve therapie krijgen voor een gelijktijdige secundaire maligniteit worden uitgesloten.
• Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten proefpersonen klasse 2 of beter zijn. Klasse 2 wordt gedefinieerd als een lichte beperking van fysieke activiteit, waarbij gewone fysieke activiteit leidt tot vermoeidheid, hartkloppingen of kortademigheid; de persoon voelt zich comfortabel in rust.
• Begrijpt de aard van het onderzoek en heeft ermee ingestemd deel te nemen door vrijwillig de door de IRB goedgekeurde geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor deelname aan Precision PromiseSM als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Kreeg een systemische antikankertherapie binnen 21 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan randomisatie.
• Heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan.
• Geschiedenis van bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of een van hun hulpstoffen of contra-indicatie voor een van de onderzoeksbehandelingen zoals uiteengezet in de lokale voorschrijfinformatie (bijv. Amerikaanse voorschrijfinformatie [USPI]).
• Reeds bestaande perifere neuropathie > Graad 1, zoals gedefinieerd door CTCAE V 4.03.
• Bekende actieve tuberculose-infectie.
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Het onvermogen om pillen, capsules of tabletten door te slikken.
• Een actieve therapie ontvangen voor een gelijktijdige secundaire maligniteit. Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis en/of behandeling niet het potentieel hebben om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, geschiedenis van langzaam voortschrijdende kortademigheid en onproductieve hoest, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose en pulmonale overgevoeligheidspneumonitis.
• QTc > 450 msec bij mannen en QTc > 470 msec bij vrouwen.
• Ongecontroleerde of ernstige hartziekte (voorgeschiedenis van onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire stenting of bypassoperatie in de afgelopen 6 maanden), symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen [waaronder atriumflutter/fibrillatie].
• Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Onderwerpen slechter dan klasse 2 zijn uitgesloten. Klasse 2 wordt gedefinieerd als een lichte beperking van fysieke activiteit, waarbij gewone fysieke activiteit leidt tot vermoeidheid, hartkloppingen of kortademigheid; de persoon voelt zich comfortabel in rust.
• Actieve, ongecontroleerde infecties (bacteriële, virale of schimmelinfectie(s)) die systemische therapie vereisen, gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling (d.w.z. proefpersonen moeten koorts gedurende > 48 uur zonder antibiotica).

• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, waaronder systemische lupus erythematosus, Hashimotos-thyroïditis, sclerodermie, polyarteritis nodosa of auto-immuunhepatitis.

  o Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, komen in aanmerking voor deelname.

• Het ontvangen van immunosuppressieve of myelosuppressieve medicijnen die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op ernstige neutropenische complicaties zouden vergroten. Personen die een vervangingstherapie van 10 mg prednison (of de equivalente dosis hydrocortison) per dag krijgen, komen in aanmerking.
• Ontvangst van levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of tijdens actieve behandeling in het onderzoek. (Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan).
• Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte die het vermogen van de proefpersoon om aan de studievereisten te voldoen, zou beperken.

• Proefpersonen die de eerdere behandeling voor adenocarcinoom van de alvleesklier hebben stopgezet vanwege een behandelingsgerelateerde toxiciteit ≥ Graad 3.

  • Voor toxiciteit ≤ Graad 3 moet(en) AE('s) verdwijnen naar Graad 1 of baseline om in aanmerking te komen voor deze studie.
  • Proefpersonen die allogene beenmerg- of vaste-orgaantransplantaties hebben ondergaan, zijn uitgesloten.