Eine multizentrische Studie zur Bewertung mehrerer Therapien bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien

Ein Proband ist zur Teilnahme am Precision PromiseSM berechtigt, wenn alle folgenden Einschlusskriterien erfüllt sind:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) und geeignet für die Behandlung in der Erstlinien- oder Zweitlinieneinstellung.
• Akzeptable Histologien umfassen adenosquamöses Karzinom, muzinöses Adenokarzinom, hepatoides Karzinom, medulläres Karzinom, Siegelringzellkarzinom, undifferenziertes Karzinom und undifferenziertes Karzinom mit Osteoklasten-ähnlichen Zellen und Adenokarzinom. Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PNET) sind ausgeschlossen.
• Röntgenologisch messbare Erkrankung an mindestens einer Stelle durch Computertomographie (CT)-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß der Definition von Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1. Die Bildgebungsergebnisse müssen innerhalb des 21-Tage-Fensters vor der Randomisierung erhalten werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

• Angemessene Organfunktion (Laborergebnisse müssen innerhalb des 21-Tage-Fensters vor der Randomisierung vorliegen)

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3
  • Hämoglobin ≥ der unteren Normgrenze (LLN) oder 9 g/dL
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
  • Serumkreatinin ≤ 1,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault)
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (bis zu ≤ 5 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN (bis zu ≤ 2 x ULN für Patienten unter Antikoagulationstherapie).
• Die Probanden müssen bereit sein, protokollpflichtige Gewebe- und Blutproben für diagnostische und Forschungszwecke als Bedingung für die Aufnahme in die Studie bereitzustellen.
• Kann Pillen, Kapseln oder Tabletten schlucken.
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.

• Frauen im gebärfähigen Alter [definiert als geschlechtsreife Frau, die (1) sich keiner Hysterektomie (der chirurgischen Entfernung der Gebärmutter) oder bilateralen Ovarektomie (der chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen hat oder (2) nicht mindestens seit der natürlichen Postmenopause war 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte während der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation)] muss:

  • Haben Sie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]), der vom Studienarzt bestätigt wurde.
  • Verpflichten Sie sich zur vollständigen Abstinenz von heterosexuellen Kontakten oder stimmen Sie zu, während der gesamten Studie ohne Unterbrechung während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine vom Arzt zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männer müssen während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 6 Monate danach während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter völlige Abstinenz praktizieren oder sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden (selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat). letzte Dosis des Studienmedikaments.
• HIV-infizierte Personen, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, sind förderfähig, wenn der letzte Viruslasttest, der innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening durchgeführt wurde (basierend auf der Überprüfung der Krankenakte), negativ ist. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte ein HIV-Viruslasttest beim Screening durchgeführt werden und negativ (d. h. nicht nachweisbar) sein.
• HBV-infizierte Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn der letzte Viruslasttest, der innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening durchgeführt wurde (basierend auf der Überprüfung der Krankenakte), negativ ist. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte ein HBV-Viruslasttest beim Screening durchgeführt werden und negativ (d. h. nicht nachweisbar) sein.
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn der letzte Viruslasttest, der innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening durchgeführt wurde (basierend auf der Überprüfung der Krankenakte), negativ ist. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte ein HCV-Viruslasttest beim Screening durchgeführt werden und negativ (d. h. nicht nachweisbar) sein.
• Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, vorausgesetzt, sie zeigen stabile Läsionen (und keine neuen Läsionen) ohne Anzeichen einer Tumorprogression für mindestens 4 Wochen nach ZNS-gesteuerter Behandlung, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screeningzeitraums. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, zum Ausgangswert zurückgekehrt oder abgeklungen sein. Alle im Rahmen dieser Therapie verabreichten Steroide müssen > 7 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie abgeschlossen sein.
• Keine bekannte leptomeningeale Erkrankung.
• Probanden mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen könnte, sind geeignet. Patienten, die eine aktive Therapie für eine gleichzeitige sekundäre Malignität erhalten, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Probanden Klasse 2 oder besser sein. Klasse 2 ist definiert als leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität, bei der normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen oder Atemnot führt; die Person fühlt sich in Ruhe wohl.
• Versteht die Art der Studie und hat der Teilnahme zugestimmt, indem er freiwillig die vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnet hat.

Ausschlusskriterien

Ein Proband ist nicht zur Teilnahme am Precision PromiseSM berechtigt, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Erhalten einer systemischen Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der Randomisierung.
• Hat sich innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen.
• Vorgeschichte einer bekannten Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der Studienbehandlungen oder einen ihrer Hilfsstoffe oder Kontraindikation für eine der Studienbehandlungen, wie in den lokalen Verschreibungsinformationen beschrieben (z. B. United States Prescribing Information [USPI]).
• Vorbestehende periphere Neuropathie > Grad 1, wie in CTCAE V 4.03 definiert.
• Bekannte aktive Tuberkulose-Infektion.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Die Unfähigkeit, Pillen, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
• Erhalt einer aktiven Therapie für eine gleichzeitige sekundäre Malignität. Probanden mit einer früheren oder gleichzeitig aufgetretenen malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte und/oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind geeignet.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, Vorgeschichte von langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose und pulmonaler Überempfindlichkeitspneumonitis.
• QTc > 450 ms bei Männern und QTc > 470 ms bei Frauen.
• Unkontrollierte oder schwere Herzerkrankung (Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Koronarstent oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen [einschließlich Vorhofflattern/-flimmern].
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben. Fächer, die schlechter als Klasse 2 sind, werden ausgeschlossen. Klasse 2 ist definiert als leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität, bei der normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen oder Atemnot führt; die Person fühlt sich in Ruhe wohl.
• Aktive, unkontrollierte Infektionen (bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en)), die eine systemische Therapie erfordern, definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung (d. h. die Probanden müssen sein afebril für > 48 Stunden ohne Antibiotika).

• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, einschließlich systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, Sklerodermie, Polyarteritis nodosa oder Autoimmunhepatitis.

  o Personen mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind teilnahmeberechtigt.

• Erhalten von immunsuppressiven oder myelosuppressiven Medikamenten, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko schwerer neutropenischer Komplikationen erhöhen würden. Probanden, die eine Ersatztherapie mit 10 mg Prednison (oder der entsprechenden Hydrocortison-Dosis) pro Tag erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder während der aktiven Behandlung innerhalb der Studie. (Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind in der Regel Impfstoffe gegen abgetötete Viren und zugelassen. Allerdings sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z. Flu-Mist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen).
• Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit des Probanden einschränken würde, die Studienanforderungen zu erfüllen.

• Patienten, die die vorherige Behandlung eines Adenokarzinoms des Pankreas aufgrund einer behandlungsbedingten Toxizität ≥ Grad 3 abgebrochen haben.

  • Bei einer Toxizität von ≤ Grad 3 müssen UE(s) auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgehen, um für diese Studie in Frage zu kommen.
  • Patienten, die allogenes Knochenmark oder feste Organtransplantationen erhalten haben, sind ausgeschlossen.