Beoordeling van een gecombineerde strategie van suppletie met SMC + voedingsstoffen om malaria en ondervoeding aan te pakken (SMC-NUT)

Malaria is hyperendemisch in Burkina Faso en veel landen in Afrika bezuiden de Sahara. Volgens het National Malaria Control Program (NMCP) werden in 2017 ongeveer 11 915 816 malariagevallen en 4 144 malariagerelateerde sterfgevallen gemeld in Burkina Faso. In Burkina Faso zijn tal van malariabestrijdingsinterventies geïmplementeerd om de Sustainable Development Goal (SDG) 3 voor 2030 te bereiken. Seizoensgebonden malariachemopreventie (SMC) behoort tot de grootste en betrouwbaarste interventies voor malariabestrijding in landen met een duidelijke seizoensgebondenheid van malariaoverdracht . Deze preventieve maatregelen omvatten het maandelijks toedienen van antimalariamiddelen (Amodiaquine-Sulfadoxine-Pyrimethamine) aan kinderen van 6-59 maanden tijdens de hoge transmissiepiek. In Burkina Faso wordt SMC elk jaar uitgevoerd van juli/augustus tot oktober/november. SMC wordt aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en staat erom bekend de malariamorbiditeit met 30 tot 80% te verminderen. Ondanks de implementatie van deze strategie is de last van malaria en de daarmee gepaard gaande sterfte nog steeds zeer hoog in deze bevolkingsgroep in Burkina Faso. Dit roept vragen op over andere verborgen factoren die de effectiviteit van SMC-interventie negatief kunnen beïnvloeden.

Tegelijkertijd is ondervoeding een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen in lage- en middeninkomenslanden zoals Burkina Faso. Ondervoeding kan het immuunsysteem verminderen, wat leidt tot een verhoogde ernst van malaria bij de bevolking. Het National Nutrition Program (NPP), het agentschap dat is opgericht om de ondervoedingsproblemen in Burkina Faso aan te pakken, heeft momenteel tot doel het Community Management of Acute Malnutrition (CMAM) op te schalen. Zowel malaria als ondervoeding komen veel voor op het platteland. Bovendien valt de seizoensgebonden piek van malaria samen met een periode van voedselcrisis in het land, wat suggereert dat ondervoeding de incidentie van malaria in die periode kan beïnvloeden. Kinderen onder de vijf jaar vormen opnieuw de meest kwetsbare groep. Belangrijk is dat bekend is dat het behandelen van tekorten aan micronutriënten de morbiditeit en mortaliteit van malaria vermindert. Plumpy'Doz is speciaal ontwikkeld om ondervoeding bij kinderen vanaf 6 maanden en volwassenen te voorkomen. Het wordt sinds 2007 aanbevolen door de WHO, het VN-kinderfonds (UNICEF), het Wereldvoedselprogramma (WFP) en het Permanent Comité voor voeding van de VN in de gezamenlijke verklaring over het beheer van ernstige acute ondervoeding in de gemeenschap. Er zijn ook aanwijzingen dat suppletie met vitamine A-zink de malariamorbiditeit vermindert. Een vermindering met 20-30% van de incidentie van malaria door suppletie met micronutriënten zoals vitamine A-zink is ook gemeld.

Deze aspecten liggen ten grondslag aan het idee van het SMC-Nutrition project. Deze gecombineerde strategie zou de immuunrespons kunnen versterken en daardoor de ernst van malaria in deze populatie kunnen verminderen en tegelijkertijd de last van ondervoeding bij kinderen onder SMC-dekking kunnen verminderen. Dit project zal dienen als een geïntegreerde proefstrategie om middelen te bundelen voor de beste impact. Door te vertrouwen op bestaande strategieën, zal de beleidsimplementatie van deze gezamenlijke interventie schaalbaar zijn op nationaal en regionaal niveau. Als de pilot veelbelovende resultaten oplevert, zal een grootschalige multicentrische beoordeling van de strategie worden uitgevoerd in verschillende SMC-landen (d.w.z. Niger, Mali en Burkina Faso).

Doel en doelstelling(en) Doel 1: De haalbaarheid beoordelen van het combineren van twee verschillende strategieën die worden geleid door verschillende programma's (malaria en voeding) die dezelfde doelgroep treffen (kinderen jonger dan vijf jaar). SMC is een grotere community-based interventie op nationaal niveau onder leiding van de NMCP. Het National Nutrition Program probeert het Community Management of Acute Malnutrition (CMAM) op te schalen. Dit project zal dienen als proefproject voor een geïntegreerde strategie om de middelen te bundelen voor het beste effect. Door te vertrouwen op bestaande strategieën, zal de beleidsimplementatie van deze gezamenlijke interventie schaalbaar zijn op nationaal en regionaal niveau.

Doel 2: De impact van SMC-interventie vergroten in termen van het verminderen van malaria-morbiditeit en mortaliteit en het verminderen van de last van ondervoeding en bloedarmoede bij kinderen jonger dan vijf jaar door suppletie met micronutriënten en vitamine A-zink.

Primaire doelstellingen 1: in een gerandomiseerde superioriteitsstudie beoordelen of SMC + Vitamine A+ Zink of SMC+ Vitamine A+ Plumpy'Doz effectiever en veiliger is in het verminderen van ongecompliceerde malaria-incidentie, ernstige malaria-incidentie en gerelateerde mortaliteit in vergelijking met SMC+ Vitamine A alleen Primaire doelstellingen 2: onderzoek naar de impact van de gecombineerde strategie bij het verminderen van de last van ondervoeding door vermindering van de incidentie van bloedarmoede, toename van de middelomtrek van de bovenarm en gewichtstoename.

Secundaire doelstellingen 1: de impact van elke behandelingsarm op de circulatieparasietenpopulatie beoordelen door de temporele trend van de moleculaire markers pfcrt, pfmdr1, dhfr en dhps tegen malariaresistentie te volgen.

Secundaire doelstellingen 2: de dekking en naleving van SMC in het studiegebied beoordelen.

Secundaire doelstellingen 3: het totale risico op ongewenste voorvallen (AE's) bepalen.

Onderzoekspopulatie De doelpopulatie bestaat uit kinderen onder de vijf jaar die onder SMC-dekking vallen en in het HDSS-gebied wonen

Subgroepanalyse Er worden drie subgroepen gedefinieerd: (i) SMC + vitamine A alleen (ii) SMC+ vitamine A+ zink en (iii) SMC+ vitamine A + Plumpy'Doz

Voorgestelde steekproefomvang De totale steekproefomvang voor het onderzoek werd geschat op 882 (3×294) om een ​​verschil van 10% in het risico op het optreden van malaria te detecteren tussen de SMC-groep alleen en een van de SMC+-supplementengroepen. Verder uitgaande van het feit dat 20% van de individuen verloren gaat voor de follow-up, was een aangepaste steekproefomvang van 353 kinderen per arm vereist. De uiteindelijke geschatte steekproefomvang voor dit onderzoek is dus 1.059 kinderen.

Proefopzet Dit is de postmarketingfase. Alle producten die in deze studie zullen worden gebruikt, worden aanbevolen door de WHO en worden al gebruikt als onderdeel van de routinematige behandeling van acute ondervoeding in Burkina Faso. In aanmerking komende kinderen worden toegewezen aan een van de drie studiearmen: (i) SMC + Vitamine A alleen (ii) SMC+ Vitamine A + Zink en (iii) SMC+ Vitamine A + Plumpy'Doz. Toediening van Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQ-SP) wordt niet uitgevoerd door het onderzoeksteam maar door het NMCP.

Randomisatiemethode Een computergebaseerd randomisatiesysteem zal worden gebruikt om de geïncludeerde kinderen toe te wijzen. De toewijzing gebeurt op centraal niveau (apotheek van de CRUN) door de apothekersoproep (apotheker-veldwerkers) volgend op het inschrijfnummer.

Bescherming tegen bronnen van vooringenomenheid Dit wordt een open-labelonderzoek. Er is geen verblinding gepland. Om besmetting te voorkomen wordt er echter maar één kind per huishouden meegeteld.

Studieduur De inschrijving van deelnemers zal parallel aan de SMC-implementatie door het Nationaal Malariabestrijdingsprogramma (NMCP) worden uitgevoerd. De gerandomiseerde kinderen zullen gedurende 6 maanden actief en zes maanden passief worden gevolgd om de hoge en lage transmissieperiodes volledig te dekken.

Te testen product(en) Alle producten die in dit onderzoek zullen worden gebruikt, worden aanbevolen door de WHO en worden al gebruikt als onderdeel van de routinematige behandeling van acute ondervoeding in Burkina Faso. De studieproducten zijn onder meer vitamine A-zink en Plumpy'Doz. Toediening van Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQSP) zal niet worden uitgevoerd door het onderzoeksteam. SMC wordt geïmplementeerd door de NMCP en alle kinderen van 6-59 maanden zullen naar verwachting gedekt zijn. Suppletie met vitamine A zal worden uitgevoerd door de Direction of Nutrition als een landelijke campagne ter voorkoming van ondervoeding bij kinderen jonger dan vijf jaar.

Productlevering Het product wordt tweewekelijks aan het huishouden geleverd. De voorraad wordt besteld bij een geaccrediteerde fabrikant volgens het voedingsprogramma van Burkina Faso.

Selectie proeflocatie De studie vindt plaats in Nanoro, Burkina Faso.

Werving en behoud Voorafgaand aan de eerste ronde van SMC worden kinderen onder de vijf jaar die in het HDSS-gebied wonen, geïdentificeerd aan de hand van de dataset van de laatste updateronde. Potentiële studiedeelnemers zullen willekeurig worden getrokken uit deze lijst met kinderen. Er zal een huisbezoek worden afgelegd om de aanwezigheid van het kind te bevestigen, ouders van in aanmerking komende deelnemers op de hoogte te stellen en te informeren over de studie en waar mogelijk geïnformeerde toestemming te verkrijgen. Afwezige kinderen of kinderen van wie de ouders niet willen deelnemen, worden niet in aanmerking genomen en worden vervangen door andere in aanmerking komende kinderen van de lijst. Kinderen worden opgenomen na bevestiging van de toediening van de eerste dosis SMC Ronde 1 en na schriftelijke toestemming van de ouders of voogden. Ingesloten kinderen worden willekeurig toegewezen aan een van de drie studiearmen: (i) SMC + Vitamine A alleen (ii) SMC+ Vitamine A+ Zink en (iii) SMC+ Vitamine A + Plumpy'Doz. Bij veel in aanmerking komende kinderen binnen een huishouden wordt slechts één kind opgenomen om besmetting tussen test- en controlegroep te voorkomen. De gerandomiseerde kinderen worden gedurende zes maanden actief en zes maanden passief gevolgd.

Veiligheid van proefpersonen Alle producten die in deze studie zullen worden gebruikt, worden aanbevolen door de WHO en worden al gebruikt als onderdeel van de routinematige behandeling van acute ondervoeding in Burkina Faso.

Onderzoekskwesties op het gebied van gezondheidszorg, gezondheidseconomie en/of maatregelen op het gebied van levenskwaliteit Het project zal de economische ontwikkeling en het welzijn in Burkina Faso bevorderen: de resultaten van dit project zullen indirect bijdragen aan de economische ontwikkeling door de last van malaria en ondervoeding, die een aanzienlijk bedreigingen voor de economische ontwikkeling van het land.

Betrokkenheid van patiënt en/of gemeenschap Bij het project zullen de belangrijkste belanghebbenden (huishoudens en gezinnen van kinderen, gezondheidswerkers in de gemeenschap, gezondheidswerkers, beleidsmakers en vertegenwoordigers van de lokale gemeenschap) op alle niveaus van het gezondheidssysteem in Burkina Faso worden betrokken door middel van regelmatige vergaderingen.

Proefstuurgroep Voorafgaand aan de start van de studie wordt een proefstuurgroep ingesteld. Deze commissie zal bestaan ​​uit vijf onafhankelijke leden: een kinderarts, een voedingsdeskundige, een lid van het uitvoerend team van het Nanoro-gezondheidsdistrict, vertegenwoordigers van de nationale malaria- en voedingsprogramma's. De commissie zal de voortgang van het onderzoek volgen door middel van regelmatige teleconferenties en fysieke bijeenkomsten (twee keer tijdens de interventie), advies over de wetenschappelijke geloofwaardigheid en over specifieke kwesties die zich tijdens het onderzoek kunnen voordoen. Alle besluiten die door deze commissie worden genomen, worden genomen bij meerderheid van stemmen en worden gedocumenteerd.

Data Safety Management Board (DSMB) Er komt geen DSMB. Regelmatige feedback over de effectiviteit en veiligheid van de gecombineerde interventie zal beschikbaar worden gesteld aan lokale en nationale regelgevende autoriteiten op het gebied van geneesmiddelen binnen de Nanoro-site en op landelijk niveau. Wanneer kinderen onder SMC-dekking worden gemist, worden de lokale gezondheidsautoriteiten onmiddellijk op de hoogte gebracht.

Trial Monitoring IRSS zal een onafhankelijke monitor contracteren en ervoor zorgen dat de studie adequaat wordt gemonitord. De monitor verifieert het beste verloop van het onderzoek door middel van telefoongesprekken met de hoofdonderzoeker en ander onderzoekspersoneel. Er zijn twee controlebezoeken gepland: een initiatiebezoek vóór de inschrijving van de eerste deelnemer en een close-outbezoek nadat de laatste patiënt de follow-up heeft voltooid.

Ethische en regelgevende goedkeuring Het onderzoeksprotocol zal voorafgaand aan de start van de studie de goedkeuring hebben van de ethische commissies voor gezondheidsonderzoek in Burkina Faso.