评估 SMC + 营养补充剂联合应对疟疾和营养不良的策略 (SMC-NUT)

疟疾在布基纳法索和许多撒哈拉以南非洲国家高度流行。 根据国家疟疾控制计划（NMCP），2017 年布基纳法索报告了大约 11 915 816 例疟疾病例和 4 144 例与疟疾相关的死亡。 为了实现 2030 年可持续发展目标 (SDG) 3，布基纳法索实施了许多疟疾控制干预措施。季节性疟疾化学预防 (SMC) 是疟疾传播具有明显季节性的国家中规模最大、最可靠的疟疾控制干预措施之一. 这种预防措施包括在传播高峰期每月给 6-59 个月大的儿童服用抗疟药（阿莫地喹-磺胺多辛-乙胺嘧啶）。 在布基纳法索，SMC 于每年的 7/8 月至 10/11 月实施。 SMC 由世界卫生组织 (WHO) 推荐，已知可将疟疾发病率降低 30% 至 80%。 尽管实施了这一战略，但布基纳法索这一人群的疟疾负担和相关死亡率仍然很高。 这引发了对可能对 SMC 干预有效性产生负面影响的其他隐藏因素的质疑。

与此同时，营养不良是布基纳法索等低收入和中等收入国家儿童发病率和死亡率的主要原因。 营养不良会降低免疫系统，导致人群中疟疾的严重程度增加。 国家营养计划 (NPP) 是为解决布基纳法索营养不良问题而设立的机构，目前旨在扩大急性营养不良社区管理 (CMAM)。 疟疾和营养不良在农村地区非常普遍。 此外，疟疾季节性高峰恰逢该国的粮食危机时期，这表明营养不良可能会影响该时期的疟疾发病率。 五岁以下儿童再次成为最脆弱的群体。 重要的是，众所周知，治疗微量营养素缺乏症可以降低疟疾的发病率和死亡率。 Plumpy'Doz 专为预防 6 个月大的儿童和成人营养不良而配制。 自 2007 年以来，世界卫生组织、联合国儿童基金会 (UNICEF)、世界粮食计划署 ​​(WFP) 和联合国营养问题常设委员会在关于以社区为基础管理严重急性营养不良的联合声明中推荐了该方法。 证据还表明补充维生素 A-锌可降低疟疾发病率。 据报道，通过补充维生素 A 锌等微量营养素可使疟疾发病率降低 20-30%。

这些方面构成了 SMC-Nutrition 项目理念的基础。 这种联合策略可以增强免疫反应，从而降低该人群的疟疾严重程度，同时减轻 SMC 覆盖范围内儿童的营养不良负担。 该项目将作为试点综合战略，以实现资源共享以产生最佳效果。 依靠现有战略，这种联合干预的政策实施将在国家和区域层面得到扩展。 如果试点产生有希望的结果，将在几个 SMC 国家（即 尼日尔、马里和布基纳法索）。

目的和目标 目标 1：评估将影响同一目标人群（五岁以下儿童）的不同计划（疟疾和营养）领导的两种不同战略结合起来的可行性。 SMC 是由 NMCP 领导的国家级更大的基于社区的干预措施。 国家营养计划正在努力扩大急性营养不良社区管理 (CMAM)。 该项目将作为综合战略的试点，以实现资源共享以产生最佳效果。 依靠现有战略，这种联合干预的政策实施将在国家和区域层面得到扩展。

目标 2：通过补充微量营养素和维生素 A-锌，提高 SMC 干预在降低疟疾发病率和死亡率以及减轻五岁以下儿童营养不良和贫血负担方面的影响。

主要目标 1：在随机优效性试验中评估 SMC + 维生素 A + 锌或 SMC + 维生素 A + Plumpy'Doz 与单独使用 SMC + 维生素 A 相比，在降低无并发症疟疾发病率、严重疟疾发病率和相关死亡率方面是否更有效和安全 主要目标图 2：研究联合策略通过减少贫血发生率、中上臂围增加和体重增加对减轻营养不良负担的影响。

次要目标 1：通过监测抗疟药耐药分子标记 pfcrt、pfmdr1、dhfr 和 dhps 的时间趋势，评估每个治疗组对循环寄生虫种群的影响。

次要目标 2：评估研究区域内 SMC 的覆盖率和合规性。

次要目标 3：确定不良事件 (AE) 的总体风险。

研究人群 目标人群是 SMC 覆盖范围内且居住在 HDSS 地区的五岁以下儿童

亚组分析 将定义三个亚组：(i) 单独的 SMC + 维生素 A (ii) SMC + 维生素 A + 锌和 (iii) SMC + 维生素 A + Plumpy'Doz

建议的样本量 该研究的总体样本量估计为 882 (3×294)，以检测单独 SMC 组和任何 SMC+ 补充剂组之间疟疾发生风险的 10% 差异。 进一步假设 20% 的个体将失访，则需要调整后的样本量为每组 353 名儿童。 因此，本研究的最终估计样本量为 1,059 名儿童。

试验设计 这是上市后阶段。 本研究中将使用的所有产品均由 WHO 推荐，并已在布基纳法索用作急性营养不良常规管理的一部分。 符合条件的儿童将被分配到三个研究组之一：(i) 单独的 SMC + 维生素 A (ii) SMC + 维生素 A + 锌和 (iii) SMC + 维生素 A + Plumpy'Doz。 Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQ-SP) 的给药不会由研究团队执行，而是由 NMCP 执行。

随机化方法 基于计算机的随机化系统将用于分配纳入的儿童。 分配将在中央级别（CRUN 的药房）通过药剂师电话（药剂师-现场工作人员）按照包含编号进行。

防止偏见来源这将是一项开放标签研究。 没有计划盲法。 但是，为避免污染，每户仅包括一名儿童。

研究持续时间 参与者的招募将与国家疟疾控制计划 (NMCP) 的 SMC 实施同时实施。 随机分配的儿童将接受为期 6 个月的主动随访和 6 个月的被动随访，以完全覆盖高传播期和低传播期。

待测产品 本研究中将使用的所有产品均由 WHO 推荐，并已在布基纳法索用作急性营养不良常规管理的一部分。 研究产品包括维生素 A-锌和 Plumpy'Doz。 阿莫地喹-磺胺嘧啶乙胺嘧啶 (AQSP) 的给药不会由研究团队进行。 SMC 由 NMCP 实施，预计涵盖所有 6-59 个月的儿童。 作为预防五岁以下儿童营养不良的全国性运动，营养指导将开展补充维生素 A 的工作。

产品供应 产品将每两周供应一次。 库存将根据布基纳法索的营养计划从认可的制造商处订购。

试验地点选择 该研究将在布基纳法索的纳罗罗进行。

招募和保留 在 SMC 第一轮之前，将从上一轮更新的数据集中识别居住在 HDSS 地区的五岁以下儿童。 潜在的研究参与者将从这份儿童名单中随机抽取。 将进行家访以确认孩子的存在，通知并告知符合条件的参与者的父母有关研究的信息，并在可能的情况下获得知情同意。 缺席儿童或父母不愿意参加的儿童将不予考虑，并将由名单中其他符合条件的儿童代替。 在确认第一轮 SMC 的给药并获得父母或监护人的书面同意后，儿童将被纳入。 纳入的儿童将被随机分配到三个研究组之一：(i) 单独的 SMC + 维生素 A (ii) SMC + 维生素 A + 锌和 (iii) SMC + 维生素 A + Plumpy'Doz。 如果一个家庭中有许多符合条件的孩子，则只包括一个孩子，以避免测试组和对照组之间的污染。 随机分配的儿童将在接下来的六个月中积极随访六个月，并在接下来的六个月中被动随访六个月。

受试者安全 本研究中将使用的所有产品均由 WHO 推荐，并已在布基纳法索用作急性营养不良常规管理的一部分。

卫生服务研究问题、卫生经济学和/或生活质量措施 该项目将促进布基纳法索的经济发展和福利：该项目的成果将通过减轻疟疾和营养不良的负担间接促进经济发展，这对经济构成重大影响对国家经济发展的威胁。

患者和/或社区参与 该项目将通过定期会议让布基纳法索各级卫生系统的主要利益相关者（家庭和儿童家属、社区卫生工作者、卫生专业人员、决策者和当地社区代表）参与进来。

试验指导委员会 在研究开始之前，将成立一个试验指导委员会。 该委员会将由五名独立成员组成：一名儿科医生、一名营养师、一名 Nanoro 卫生区执行团队成员、国家疟疾和营养计划的代表。 委员会将通过定期电话会议和现场会议（干预过程中两次）监督试验进展，就科学可信度和研究过程中可能出现的具体问题提出建议。 该委员会做出的所有决定将以多数票通过并记录在案。

数据安全管理委员会 (DSMB) 将没有 DSMB。 关于联合干预的有效性和安全性的定期反馈将提供给 Nanoro 站点内和国家一级的地方和国家药物监管机构。 如果错过 SMC 覆盖范围内的儿童，将立即通知当地卫生当局。

试验监测 IRSS 将聘请一名独立监测员并确保研究得到充分监测。 监查员将通过与主要研究人员和其他研究人员的电话通话来验证研究的最佳实施。 计划进行两次监测访视：第一位参与者入组前的初始访视和最后一名患者完成随访后的结束访视。

伦理和监管批准 在研究开始之前，研究方案将获得布基纳法索健康研究伦理委员会的批准。