Utvärdering av en kombinerad strategi för SMC + näringstillskott för att hantera malaria och undernäring (SMC-NUT)

Malaria är hyperendemiskt i Burkina Faso och många länder söder om Sahara i Afrika. Enligt National Malaria Control Program (NMCP) rapporterades cirka 11 915 816 malariafall och 4 144 malariarelaterade dödsfall under 2017 i Burkina Faso. Flera malariakontrollinsatser har genomförts i Burkina Faso för att uppnå 2030 Sustainable Development Goal (SDG) 3. Säsongsbaserad malaria chemo-prevention (SMC) rankas bland de största och pålitliga insatserna för malariakontroll i länder med markant säsongsvariation av malariaöverföring . Dessa förebyggande åtgärder innebär administrering av antimalarialäkemedel (Amodiaquine-Sulfadoxine-Pyrimethamine) till barn i åldern 6-59 månader på månadsbasis under den höga överföringstoppen. I Burkina Faso implementeras SMC från juli/augusti till oktober/november varje år. SMC rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO) och är känt för att minska malariasjukligheten med 30 till 80 %. Trots genomförandet av denna strategi är bördan av malaria och tillhörande dödlighet fortfarande mycket hög i denna befolkning i Burkina Faso. Detta väcker frågor om andra dolda faktorer som negativt kan påverka effektiviteten av SMC-intervention.

Samtidigt är undernäring en viktig orsak till barndomssjuklighet och dödlighet i låg- och medelinkomstländer som Burkina Faso. Undernäring kan sänka immunförsvaret vilket leder till ökad svårighetsgrad av malaria i befolkningen. National Nutrition Program (NPP), som är den byrå som etablerats för att ta itu med undernäringsproblem i Burkina Faso, syftar för närvarande till att skala upp Community Management of Acute Undernutrition (CMAM). Både malaria och undernäring är mycket vanliga på landsbygden. Dessutom sammanfaller malariasäsongens topp med en period av matkris i landet, vilket tyder på att undernäring kan påverka malariaincidensen under den perioden. Barn under fem år representerar återigen den mest utsatta gruppen. Viktigt är att behandling av mikronäringsbrist är känd för att minska malariasjuklighet och dödlighet. Plumpy'Doz är speciellt framtagen för att förebygga undernäring hos barn från 6 månaders ålder och vuxna. Det har rekommenderats sedan 2007 av WHO, FN:s barnfond (UNICEF), World Food Program (WFP) och FN:s ständiga kommitté för nutrition i den gemensamma deklarationen om samhällsbaserad hantering av allvarlig akut undernäring. Bevis visar också att vitamin A-zinktillskott minskar malariasjukligheten. En minskning med 20-30 % av malariaincidensen genom tillskott av mikronäringsämnen som vitamin A-zink har också rapporterats.

Dessa aspekter ligger till grund för idén med SMC-Nutrition-projektet. Denna kombinerade strategi skulle kunna förbättra immunsvaret och därför minska svårighetsgraden av malaria i denna befolkning och samtidigt minska bördan av undernäring hos barn under SMC-täckning. Detta projekt kommer att fungera som en integrerad pilotstrategi för att ömsesidiga resurser för bästa effekt. Genom att förlita sig på befintliga strategier kommer det politiska genomförandet av denna gemensamma insats att vara skalbar på lands- och regionalnivå. Om pilotprojektet ger lovande resultat kommer en storskalig multicentrisk bedömning av strategin att utföras i flera SMC-länder (dvs. Niger, Mali och Burkina Faso).

Syfte och mål Syfte 1: Att bedöma genomförbarheten av att kombinera två olika strategier som leds av olika program (malaria och nutrition) som påverkar samma målgrupp (barn under fem år). SMC är en större samhällsbaserad intervention på nationell nivå som leds av NMCP. National Nutrition Program försöker skala upp Community Management of Acute Undernutrition (CMAM). Detta projekt kommer att fungera som ett pilotprojekt för en integrerad strategi för att ömsesidiga resurser för bästa effekt. Genom att förlita sig på befintliga strategier kommer det politiska genomförandet av denna gemensamma insats att vara skalbar på lands- och regionalnivå.

Mål 2: Att öka effekten av SMC-intervention när det gäller att minska malariasjuklighet, dödlighet och minska bördan av undernäring och anemi hos barn under fem år genom tillskott med mikronäringsämnen och vitamin A-zink.

Primära mål 1: att i en randomiserad överlägsenhetsstudie bedöma huruvida SMC + Vitamin A+ zink eller SMC+ Vitamin A+ Plumpy'Doz är effektivare och säkrare för att minska okomplicerad malariaincidens, svår malariaincidens och relaterad dödlighet jämfört med SMC+ Vitamin A enbart Primära mål 2: att undersöka effekten av den kombinerade strategin för att minska bördan av undernäring genom att minska förekomsten av anemi, ökning i mitten av överarmens omkrets och viktökning.

Sekundära mål 1: att bedöma effekten av varje behandlingsarm på cirkulationsparasitpopulationen genom att övervaka den tidsmässiga trenden av molekylära markörer för antimalariaresistens pfcrt, pfmdr1, dhfr och dhps.

Sekundära mål 2: att bedöma täckningen och efterlevnaden av SMC inom studieområdet.

Sekundära mål 3: att fastställa den totala risken för biverkningar (AE).

Studiepopulation Målpopulationen är barn under fem år under SMC-täckning och som bor över HDSS-området

Undergruppsanalys Tre undergrupper kommer att definieras: (i) SMC + Vitamin A enbart (ii) SMC+ Vitamin A+ Zink och (iii) SMC+ Vitamin A + Plumpy'Doz

Föreslagen urvalsstorlek Den totala urvalsstorleken för studien uppskattades till 882 (3×294) för att upptäcka en 10 % skillnad i risk för malariaförekomst mellan enbart SMC-gruppen och någon av SMC+-tillskottsgruppen. Om man vidare antar att 20 % av individerna kommer att gå förlorade vid uppföljning krävdes en justerad urvalsstorlek på 353 barn per arm. Den slutliga uppskattade urvalsstorleken för denna studie är alltså 1 059 barn.

Försöksdesign Detta är post-marknadsföringsfasen. Alla produkter som kommer att användas i denna studie rekommenderas av WHO och används redan som en del av rutinhanteringen av akut undernäring i Burkina Faso. Berättigade barn kommer att tilldelas en av de tre studiearmarna: (i) SMC + Vitamin A enbart (ii) SMC+ Vitamin A + Zink och (iii) SMC+ Vitamin A + Plumpy'Doz. Administrering av Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQ-SP) kommer inte att utföras av studiegruppen utan av NMCP.

Randomiseringsmetod Ett datorbaserat randomiseringssystem kommer att användas för att tilldela de inkluderade barnen. Tilldelningen kommer att utföras på central nivå (apotek av CRUN) av apotekarens telefonsamtal (apotekare-fältarbetare) efter inkluderingsnumret.

Skydd mot källor till partiskhet Detta kommer att vara en öppen studie. Ingen blindning är planerad. För att undvika kontaminering kommer dock endast ett barn per hushåll att inkluderas.

Studielängd Inskrivning av deltagare kommer att genomföras parallellt med SMC-implementering av National Malaria Control Program (NMCP). De randomiserade barnen kommer att följas upp aktivt i 6 månader och passivt i sex månader för att fullt ut täcka de höga och låga smittperioderna.

Produkt(er) som ska testas Alla produkter som kommer att användas i denna studie rekommenderas av WHO och används redan som en del av rutinhanteringen av akut undernäring i Burkina Faso. Studieprodukterna inkluderar Vitamin A-Zinc och Plumpy'Doz. Administrering av Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQSP) kommer inte att utföras av studiegruppen. SMC implementeras av NMCP och alla barn 6-59 månader förväntas omfattas. Vitamin A-tillskott kommer att utföras av Direction of Nutrition som en rikstäckande kampanj för att förebygga undernäring hos barn under fem år.

Produktförsörjning Produkten kommer att levereras till hushållet varannan vecka. Beståndet kommer att beställas från ackrediterad tillverkare enligt näringsprogrammet i Burkina Faso.

Val av provplats Studien kommer att äga rum i Nanoro, Burkina Faso.

Rekrytering och retention Före SMC första omgången kommer barn under fem år som bor i HDSS-området att identifieras från datasetet från den senaste uppdateringsomgången. Potentiella studiedeltagare kommer att dras slumpmässigt från denna lista över barn. Hembesök kommer att utföras för att bekräfta barnets närvaro, meddela och informera föräldrar till berättigade deltagare om studien och om möjligt erhålla informerat samtycke. Frånvarande barn eller barn vars föräldrar inte är villiga att delta, kommer inte att beaktas och kommer att ersättas av andra berättigade barn från listan. Barn kommer att inkluderas efter bekräftelse av administreringen av den första dosen av SMC omgång 1 och efter skriftligt medgivande från föräldrar eller vårdnadshavare. Inkluderade barn kommer att slumpmässigt fördelas till en av de tre studiearmarna: (i) SMC + Vitamin A enbart (ii) SMC+ Vitamin A+ Zink och (iii) SMC+ Vitamin A + Plumpy'Doz. I fallet med många berättigade barn inom ett hushåll kommer endast ett barn att inkluderas för att undvika kontaminering mellan test- och kontrollgrupper. De randomiserade barnen kommer att följas upp aktivt i sex månader och passivt i sex de kommande sex månaderna.

Säkerhet för försökspersoner Alla produkter som kommer att användas i denna studie rekommenderas av WHO och används redan som en del av rutinhanteringen av akut undernäring i Burkina Faso.

Forskningsfrågor inom hälsovård, hälsoekonomi och/eller livskvalitetsåtgärder Projektet kommer att främja ekonomisk utveckling och välfärd i Burkina Faso: resultaten av detta projekt kommer att bidra indirekt till den ekonomiska utvecklingen genom att minska bördan av malaria och undernäring, som utgör betydande hot mot den ekonomiska utvecklingen i landet.

Patient- och/eller samhällsengagemang Projektet kommer att involvera nyckelintressenter (hushåll och barnfamiljer, hälso- och sjukvårdspersonal, vårdpersonal, beslutsfattare och representanter för lokalsamhället) på alla nivåer i hälsosystemet i Burkina Faso genom regelbundna möten.

Försöksstyrgrupp Inför studiestart kommer en provstyrgrupp att tillsättas. Denna kommitté kommer att bestå av fem oberoende medlemmar: en barnläkare, en nutritionist, en medlem av Nanoros hälsodistrikts verkställande team, representanter för de nationella malaria- och näringsprogrammen. Kommittén kommer att övervaka prövningens framsteg genom regelbundna telefonkonferenser och fysiska möten (två gånger under interventionens gång), råd om vetenskaplig trovärdighet och om specifika frågor som kan uppstå under studiens gång. Alla beslut som tas av denna kommitté kommer att fattas med majoritetsbeslut och kommer att dokumenteras.

Data Safety Management Board (DSMB) Det kommer inte att finnas någon DSMB. Regelbunden feedback om effektiviteten och säkerheten av den kombinerade interventionen kommer att göras tillgänglig för lokala och nationella läkemedelsmyndigheter inom Nanoro-anläggningen och på landsnivå. När barn under SMC-skydd saknas kommer lokala hälsomyndigheter att informeras omedelbart.

Provövervakning IRSS kommer att anlita en oberoende övervakare och se till att studien övervakas på ett adekvat sätt. Monitorn kommer att verifiera det bästa utförandet av studien genom telefonsamtal med huvudutredaren och annan studiepersonal. Två övervakningsbesök är planerade: ett initieringsbesök före inskrivningen av den första deltagaren och ett avslutsbesök efter att den sista patienten har genomfört uppföljningen.

Etiskt och regulatoriskt godkännande Studieprotokollet kommer att godkännas av de etiska kommittéerna för hälsoforskning i Burkina Faso innan studien påbörjas.