Vurdering av en kombinert strategi for SMC + næringstilskudd for å takle malaria og underernæring (SMC-NUT)

Malaria er hyper-endemisk i Burkina Faso og mange land sør for Sahara. I følge National Malaria Control Program (NMCP) ble det rapportert om 11 915 816 malariatilfeller og 4 144 malariarelaterte dødsfall i 2017 i Burkina Faso. Tallrike malariakontrollintervensjoner har blitt implementert i Burkina Faso for å nå 2030 Sustainable Development Goal (SDG) 3. Sesongbasert malaria kjemo-forebygging (SMC) rangerer blant de største og pålitelige intervensjonene for malariakontroll i land med markert sesongvariasjon av malariaoverføring . Disse forebyggende tiltakene innebærer administrering av malariamedisiner (Amodiaquine-Sulfadoxine-Pyrimethamine) til barn i alderen 6-59 måneder på månedlig basis under den høye overføringstoppen. I Burkina Faso implementeres SMC fra juli/august til oktober/november hvert år. SMC er anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) og er kjent for å redusere malariasykelighet med 30 til 80 %. Til tross for implementeringen av denne strategien, er byrden av malaria og tilhørende dødelighet fortsatt svært høy i denne befolkningen i Burkina Faso. Dette reiser spørsmål om andre skjulte faktorer som kan påvirke effektiviteten av SMC-intervensjon negativt.

Samtidig er underernæring en viktig årsak til barnesykelighet og dødelighet i lav- og mellominntektsland som Burkina Faso. Underernæring kan senke immunforsvaret og føre til økt alvorlighetsgrad av malaria i befolkningen. Det nasjonale ernæringsprogrammet (NPP), som er byrået som er etablert for å håndtere underernæringsproblemer i Burkina Faso, har for tiden som mål å oppskalere Community Management of Acute Underernæring (CMAM). Både malaria og underernæring er svært utbredt i landlige omgivelser. Videre faller malariasesongens topp sammen med perioden med matkrise i landet, noe som tyder på at underernæring kan påvirke malariaforekomsten i denne perioden. Barn under fem år representerer igjen den mest utsatte gruppen. Viktigere er at behandling av mikronæringsmangel er kjent for å redusere malariasykelighet og -dødelighet. Plumpy'Doz er spesielt formulert for forebygging av underernæring hos barn fra 6 måneders alder og voksne. Det har vært anbefalt siden 2007 av WHO, FNs barnefond (UNICEF), Verdens matvareprogram (WFP) og FNs stående komité for ernæring i felleserklæringen om samfunnsbasert håndtering av alvorlig akutt underernæring. Bevis viser også at vitamin A-sink-tilskudd reduserer malariasyke. En reduksjon med 20-30 % av malariaforekomsten gjennom tilskudd av mikronæringsstoffer som vitamin A-sink er også rapportert.

Disse aspektene ligger til grunn for ideen til SMC-Nutrition-prosjektet. Denne kombinerte strategien kan forbedre immunresponsen og derfor redusere alvorlighetsgraden av malaria i denne populasjonen og samtidig redusere byrden av underernæring hos barn under SMC-dekning. Dette prosjektet vil fungere som en pilotintegrert strategi for å gjensidige ressurser for best mulig effekt. Ved å stole på eksisterende strategier vil den politiske implementeringen av denne felles intervensjonen være skalerbar på land- og regionalt nivå. Hvis piloten gir lovende resultater, vil en storstilt multisentrisk vurdering av strategien bli utført i flere SMC-land (dvs. Niger, Mali og Burkina Faso).

Formål og mål Mål 1: Å vurdere muligheten for å kombinere to ulike strategier ledet av ulike programmer (malaria og ernæring) som påvirker den samme målgruppen (barn under fem år). SMC er en større samfunnsbasert intervensjon på nasjonalt nivå ledet av NMCP. National Nutrition Program prøver å oppskalere Community Management of Acute Undernutrition (CMAM). Dette prosjektet vil tjene som en pilot for integrert strategi for å gjensidige ressurser for best mulig effekt. Ved å stole på eksisterende strategier vil den politiske implementeringen av denne felles intervensjonen være skalerbar på land- og regionalt nivå.

Mål 2: Å øke effekten av SMC-intervensjon når det gjelder å redusere malariasykelighet, dødelighet og redusere byrden av underernæring og anemi hos barn under fem år gjennom tilskudd med mikronæringsstoffer og vitamin A-sink.

Primære mål 1: å vurdere i en randomisert overlegenhetsstudie om SMC + Vitamin A+ Sink eller SMC+ Vitamin A+ Plumpy'Doz er mer effektivt og trygt når det gjelder å redusere ukomplisert malariaforekomst, alvorlig malariaforekomst og relatert dødelighet sammenlignet med SMC+ Vitamin A alene Primære mål 2: å undersøke virkningen av den kombinerte strategien for å redusere byrden av underernæring gjennom reduksjon av forekomst av anemi, omkretsøkning i midten av overarmen og vektøkning.

Sekundære mål 1: å vurdere virkningen av hver behandlingsarm på sirkulasjonsparasittpopulasjonen gjennom å overvåke den tidsmessige trenden av antimalariaresistens molekylære markører pfcrt, pfmdr1, dhfr og dhps.

Sekundære mål 2: å vurdere dekningen og samsvar med SMC i studieområdet.

Sekundære mål 3: å bestemme den samlede risikoen for uønskede hendelser (AE).

Studiepopulasjon Målpopulasjonen er barn under fem år under SMC-dekning og som bor på tvers av HDSS-området

Undergruppeanalyse Tre undergrupper vil bli definert: (i) SMC + Vitamin A alene (ii) SMC+ Vitamin A+ Sink og (iii) SMC+ Vitamin A +Plumpy'Doz

Foreslått utvalgsstørrelse Den totale prøvestørrelsen for studien ble estimert til 882 (3×294) for å oppdage en 10 % forskjell i risiko for malariaforekomst mellom SMC alene-gruppen og noen av SMC+-tilskuddsgruppene. Videre forutsatt at 20 % av individene vil gå tapt for oppfølging, var det nødvendig med en justert utvalgsstørrelse på 353 barn per arm. Den endelige estimerte utvalgsstørrelsen for denne studien er dermed 1 059 barn.

Prøvedesign Dette er post-markedsføringsfasen. Alle produktene som skal brukes i denne studien er anbefalt av WHO og brukes allerede som en del av rutinemessig behandling av akutt underernæring i Burkina Faso. Kvalifiserte barn vil bli tildelt en av de tre studiearmene: (i) SMC + Vitamin A alene (ii) SMC+ Vitamin A + Sink og (iii) SMC+ Vitamin A + Plumpy'Doz. Administrering av Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQ-SP) vil ikke bli utført av studieteamet, men av NMCP.

Randomiseringsmetode Et databasert randomiseringssystem vil bli brukt for å tildele de inkluderte barna. Tildelingen vil bli utført på sentralt nivå (apoteket til CRUN) av farmasøytens telefonsamtale (farmasøyt-feltarbeidere) etter inkluderingsnummeret.

Beskyttelse mot kilder til skjevhet Dette vil være en åpen undersøkelse. Ingen blinding er planlagt. For å unngå kontaminering vil imidlertid kun ett barn per husstand inkluderes.

Studievarighet Påmelding av deltakere vil bli implementert parallelt med SMC-implementering av National Malaria Control Program (NMCP). De randomiserte barna vil følges opp aktivt i 6 måneder og passivt i seks måneder for å dekke høy og lav smitteperiode fullt ut.

Produkt(er) som skal testes Alle produktene som skal brukes i denne studien er anbefalt av WHO og brukes allerede som en del av rutinemessig behandling av akutt underernæring i Burkina Faso. Studieproduktene inkluderer Vitamin A-Zinc og Plumpy'Doz. Administrering av Amodiaquine-Sulfadoxine Pyrimethamine (AQSP) vil ikke bli utført av studieteamet. SMC implementeres av NMCP og alle barn 6-59 måneder forventes å være dekket. Vitamin A-tilskudd vil bli utført av Direction of Nutrition som en landsdekkende kampanje for forebygging av underernæring hos barn under fem år.

Produktforsyning Produktet vil bli levert til husstanden hver fjortende dag. Beholdningen vil bli bestilt fra akkreditert produsent i henhold til ernæringsprogrammet til Burkina Faso.

Valg av prøvested Studien vil finne sted i Nanoro, Burkina Faso.

Rekruttering og oppbevaring Før SMC første runde, vil barn under fem år som bor på tvers av HDSS-området bli identifisert fra datasettet fra den siste oppdateringsrunden. Potensielle studiedeltakere vil bli tilfeldig trukket fra denne listen over barn. Hjemmebesøk vil bli utført for å bekrefte tilstedeværelsen til barnet, varsle og informere foreldre til kvalifiserte deltakere om studien og der det er mulig innhente informert samtykke. Fraværende barn eller barn hvis foreldre ikke er villige til å delta, vil ikke bli vurdert og vil bli erstattet av andre kvalifiserte barn fra listen. Barn vil bli inkludert etter bekreftelse på administrering av den første dosen av SMC runde 1 og etter skriftlig samtykke fra foreldre eller foresatte. Inkluderte barn vil bli tilfeldig allokert til en av de tre studiearmene: (i) SMC + Vitamin A alene (ii) SMC+ Vitamin A+ Sink og (iii) SMC+ Vitamin A + Plumpy'Doz. I tilfelle av mange kvalifiserte barn i en husholdning, vil kun ett barn inkluderes for å unngå kontaminering mellom test- og kontrollgrupper. De randomiserte barna vil følges opp aktivt i seks måneder og passivt i seks de neste seks månedene.

Sikkerhet for forsøksperson Alle produktene som skal brukes i denne studien er anbefalt av WHO og brukes allerede som en del av rutinemessig behandling av akutt underernæring i Burkina Faso.

Helsetjenesteforskningsspørsmål, helseøkonomi og/eller livskvalitetstiltak Prosjektet skal fremme økonomisk utvikling og velferd i Burkina Faso: resultatene av dette prosjektet vil bidra indirekte til økonomisk utvikling ved å redusere byrden av malaria og underernæring, som utgjør betydelig trusler mot den økonomiske utviklingen i landet.

Pasient- og/eller samfunnsengasjement Prosjektet vil involvere sentrale interessenter (husholdning og familier til barn, helsearbeidere i samfunnet, helsepersonell, beslutningstakere og representanter for lokalsamfunnet) på alle nivåer i helsesystemet i Burkina Faso gjennom regelmessige møter.

Prøvestyringskomité I forkant av studiestart vil det bli satt ned en prøvestyringsgruppe. Denne komiteen vil bestå av fem uavhengige medlemmer: en barnelege, en ernæringsfysiolog, et medlem av Nanoro helsedistrikts ledergruppe, representanter for de nasjonale malaria- og ernæringsprogrammene. Komiteen vil overvåke fremdriften av rettssaken gjennom regelmessige telekonferanser og fysiske møter (to ganger i løpet av intervensjonen), råd om vitenskapelig troverdighet og om spesifikke problemstillinger som kan oppstå i løpet av studien. Alle beslutninger tatt av denne komiteen vil bli tatt med flertall og vil bli dokumentert.

Data Safety Management Board (DSMB) Det vil ikke være noe DSMB. Regelmessig tilbakemelding om effektiviteten og sikkerheten til den kombinerte intervensjonen vil bli gjort tilgjengelig for lokale og nasjonale legemiddeltilsynsmyndigheter på Nanoro-området og på landsnivå. Når barn under SMC-dekning savnes, vil lokale helsemyndigheter bli informert umiddelbart.

Prøveovervåking IRSS vil inngå kontrakt med en uavhengig monitor og sørge for at studien overvåkes tilstrekkelig. Monitoren vil verifisere den beste gjennomføringen av studien gjennom telefonsamtaler med hovedetterforskeren og annet studiepersonell. Det planlegges to overvåkingsbesøk: et initieringsbesøk før påmelding av første deltaker og et avslutningsbesøk etter at siste pasient har fullført oppfølgingen.

Etisk og regulatorisk godkjenning Studieprotokollen vil ha godkjenning av etiske komiteer for helseforskning i Burkina Faso før studiestart.