Implementatie van preventieve geno- en fenotypering bij met 5-fluorouracil of capecitabine behandelde patiënten

5-FU (5-fluorouracil) en zijn orale prodrug capecitabine zijn veelgebruikte geneesmiddelen in verschillende chemotherapieregimes. Volgens de literatuur ervaart ongeveer 30% van de patiënten tijdens de behandeling minstens een derdegraads toxiciteit, voornamelijk gekenmerkt door diarree, mucositis, hematologische toxiciteit of hand-voetsyndroom. Deze toxiciteit kan leiden tot stopzetting of onderbreking van de therapie, ziekenhuisopname en in 1% van de gevallen zelfs tot sterfte. Dit leidt tot een stijging van de zorgkosten, voornamelijk gedreven door de kosten van ziekenhuisopname.

Het metabolisme van 5-FU en zijn prodrug wordt voornamelijk bepaald door het enzym dehydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Het gen dat codeert voor dit enzym, de DPYD, staat bekend om zijn genetisch polymorfisme. Vijf procent van de bevolking heeft een gedeeltelijk DPYD-tekort en 0,01 tot 0,1 procent heeft een volledig DPYP-tekort. Gedeeltelijke deficiëntie leidt tot een verminderde activiteit van DPD en daardoor tot een verminderde afbraak van 5-FU of capecitabine tot zijn inactieve metabolieten. Dit leidt tot een verhoogde toxiciteit. De vier DPYD-varianten die als het meest klinisch relevant worden beschouwd, zijn DPYD * 2A, DPYD * 13, c.1236G> A en c.2846A> T. Patiënten met polymorfismen DPYD * 2A en DPYD * 13 hebben geen resterende enzymactiviteit, terwijl bij patiënten met polymorfismen 1236G> A en c.2846A> T er nog steeds gedeeltelijke enzymactiviteit aanwezig is. Naast genotypering kan gedeeltelijke DPYD-deficiëntie ook worden opgespoord door fenotypering. In het geval van verminderde enzymactiviteit van DPYD is de afbraak van uracil verstoord, waardoor een toename van uracil en een afname van UH2 in het plasma ontstaat. Er is een sterke correlatie tussen de UH2/U-ratio in plasma en de halfwaardetijd, klaring en plasmaspiegels van 5-FU.

De Franse richtlijnen, HAS (La Haute Autorité de santé), bevelen aan om de dosis van deze geneesmiddelen aan het begin van de behandeling aan te passen op basis van de resultaten van zowel de genetische als de fenotypische studies.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of de systematische implementatie van preëmptieve genotypering en fenotypering, en dus een dosisverlaging op basis van de Franse richtlijnen en de literatuur tijdens de eerste maand van de behandeling, graad 3 of hoger toxiciteit vermindert bij patiënten die worden behandeld met 5-FU of capecitabine.

Daarom werd een monocentrisch, gedeeltelijk prospectief en gedeeltelijk retrospectief parcours ontworpen.