Implementazione della genotipizzazione e fenotipizzazione preventiva nei pazienti trattati con 5-fluorouracile o capecitabina

Il 5-FU (5-fluorouracile) e il suo profarmaco orale capecitabina sono farmaci comunemente usati in vari regimi chemioterapici. Secondo la letteratura, circa il 30% dei pazienti manifesta almeno una tossicità di grado tre durante il trattamento, caratterizzata principalmente da diarrea, mucosite, tossicità ematologica o sindrome mano-piede. Questa tossicità può portare all'interruzione o all'interruzione della terapia, all'ospedalizzazione e nell'1% dei casi anche alla mortalità. Ciò comporta un aumento dei costi sanitari, trainato principalmente dal costo del ricovero.

Il metabolismo del 5-FU e del suo profarmaco è determinato principalmente dall'enzima deidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il gene che codifica per questo enzima, il DPYD, è noto per il suo polimorfismo genetico. Il cinque percento della popolazione ha un deficit parziale di DPYD e dallo 0,01 allo 0,1 percento ha un deficit completo di DPYP. Una carenza parziale porta a una ridotta attività di DPD e quindi a una ridotta degradazione di 5-FU o capecitabina nei suoi metaboliti inattivi. Questo porta ad un aumento della tossicità. Le quattro varianti DPYD considerate clinicamente più rilevanti sono DPYD * 2A, DPYD * 13, c.1236G> A e c.2846A> T. I pazienti con polimorfismi DPYD * 2A e DPYD * 13 non hanno attività enzimatica residua, mentre nei pazienti con polimorfismi 1236G> A e c.2846A> T è ancora presente un'attività enzimatica parziale. Oltre alla genotipizzazione, il deficit parziale di DPYD può essere rilevato anche mediante fenotipizzazione. In caso di ridotta attività enzimatica del DPYD, la degradazione dell'uracile è disturbata, causando un aumento dell'uracile e una diminuzione dell'UH2 nel plasma. Esiste una forte correlazione tra il rapporto UH2/U nel plasma e l'emivita, la clearance ei livelli plasmatici del 5-FU.

Le linee guida francesi, HAS (La Haute Autorité de santé), raccomandano di aggiustare la dose di questi farmaci all'inizio del trattamento sulla base dei risultati degli studi genetici e fenotipici.

Lo scopo di questo studio è indagare se l'implementazione sistematica della genotipizzazione e fenotipizzazione preventiva, e quindi una riduzione della dose basata sulle linee guida francesi e sulla letteratura durante il primo mese di trattamento, riduca la tossicità di grado 3 o superiore nei pazienti trattati con 5-FU o capecitabina.

Pertanto, è stato progettato un percorso monocentrico, prospettico parziale e retrospettivo parziale.