Implementering av förebyggande genotypning och fenotypning hos 5-fluorouracil- eller capecitabinbehandlade patienter

5-FU (5-fluorouracil) och dess orala prodrug capecitabin är vanliga läkemedel i olika kemoterapiregimer. Enligt litteraturen upplever cirka 30 % av patienterna minst en grad tre-toxicitet under behandlingen, främst kännetecknad av diarré, mukosit, hematologisk toxicitet eller hand-fot-syndrom. Denna toxicitet kan leda till avbrytande eller avbrott av behandlingen, sjukhusvistelse och i 1 % av fallen till och med till dödlighet. Detta leder till en ökning av sjukvårdskostnaderna, främst drivet av kostnaden för sjukhusvistelse.

Metabolismen av 5-FU och dess prodrug bestäms i första hand av enzymet dehydropyrimidindehydrogenas (DPD). Genen som kodar för detta enzym, DPYD, är känd för sin genetiska polymorfism. Fem procent av befolkningen har en partiell DPYD-brist och 0,01 till 0,1 procent har en fullständig DPYP-brist. Partiell brist leder till en minskad aktivitet av DPD och därför till en minskad nedbrytning av 5-FU eller capecitabin till dess inaktiva metaboliter. Detta leder till en ökad toxicitet. De fyra DPYD-varianter som anses mest kliniskt relevanta är DPYD * 2A, DPYD * 13, c.1236G> A och c.2846A> T. Patienter med polymorfismer DPYD * 2A och DPYD * 13 har ingen kvarvarande enzymaktivitet, medan det hos patienter med polymorfismer 1236G> A och c.2846A> T fortfarande finns partiell enzymaktivitet. Förutom genotypning kan partiell DPYD-brist också detekteras genom fenotypning. I fallet med minskad enzymaktivitet hos DPYD störs nedbrytningen av uracil, vilket orsakar en ökning av uracil och en minskning av UH2 i plasma. Det finns en stark korrelation mellan UH2/U-förhållandet i plasma och halveringstid, clearance och plasmanivåer av 5-FU.

Franska riktlinjer, HAS (La Haute Autorité de santé), rekommenderar att dosen av dessa läkemedel justeras i början av behandlingen baserat på resultaten av både de genetiska och fenotypiska studierna.

Syftet med denna studie är att undersöka om den systematiska implementeringen av förebyggande genotypning och fenotypning, och därför en dosreduktion baserad på de franska riktlinjerna och litteraturen under den första behandlingsmånaden, minskar grad 3 eller högre toxicitet hos patienter som behandlas med 5-FU eller capecitabin.

Därför utformades en monocentrisk, delvis prospektiv och delvis retrospektiv bana.