Wdrożenie zapobiegawczego geno- i fenotypowania u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem lub kapecytabiną

5-FU (5-fluorouracyl) i jego doustny prolek kapecytabina są powszechnie stosowanymi lekami w różnych schematach chemioterapii. Według danych literaturowych około 30% pacjentów podczas leczenia doświadcza toksyczności co najmniej trzeciego stopnia, charakteryzującej się głównie biegunką, zapaleniem błony śluzowej, toksycznością hematologiczną lub zespołem ręka-podeszwa. Toksyczność ta może prowadzić do przerwania lub przerwania terapii, hospitalizacji, aw 1% przypadków nawet do zgonu. Prowadzi to do wzrostu kosztów opieki zdrowotnej, spowodowanego głównie kosztami hospitalizacji.

Metabolizm 5-FU i jego proleku jest determinowany głównie przez enzym dehydrogenazę dehydropirymidynową (DPD). Gen kodujący ten enzym, DPYD, znany jest z polimorfizmu genetycznego. Pięć procent populacji ma częściowy niedobór DPYD, a 0,01 do 0,1 procent ma pełny niedobór DPYP. Częściowy niedobór prowadzi do zmniejszonej aktywności DPD, a co za tym idzie do zmniejszonej degradacji 5-FU lub kapecytabiny do jej nieaktywnych metabolitów. Prowadzi to do zwiększonej toksyczności. Cztery warianty DPYD uważane za najbardziej istotne klinicznie to DPYD * 2A, DPYD * 13, c.1236G> A i c.2846A> T. Pacjenci z polimorfizmami DPYD*2A i DPYD*13 nie wykazują resztkowej aktywności enzymu, podczas gdy u pacjentów z polimorfizmami 1236G>A i c.2846A>T nadal występuje częściowa aktywność enzymu. Oprócz genotypowania częściowy niedobór DPYD można również wykryć za pomocą fenotypowania. W przypadku obniżonej aktywności enzymatycznej DPYD zaburzona jest degradacja uracylu, co powoduje wzrost stężenia uracylu i spadek UH2 w osoczu. Istnieje silna korelacja między stosunkiem UH2 / U w osoczu a okresem półtrwania, klirensem i stężeniem 5-FU w osoczu.

Francuskie wytyczne HAS (La Haute Autorité de santé) zalecają dostosowanie dawek tych leków na początku leczenia w oparciu o wyniki zarówno badań genetycznych, jak i fenotypowych.

Celem tego badania jest zbadanie, czy systematyczne wdrażanie zapobiegawczego geno- i fenotypowania, a zatem redukcja dawki w oparciu o francuskie wytyczne i literaturę podczas pierwszego miesiąca leczenia, zmniejsza toksyczność stopnia 3 lub wyższego u pacjentów leczonych z 5-FU lub kapecytabiną.

Dlatego zaprojektowano ścieżkę monocentryczną, częściową prospektywną i częściowo retrospektywną.