Umsetzung der präventiven Geno- und Phänotypisierung bei mit 5-Fluorouracil oder Capecitabin behandelten Patienten

5-FU (5-Fluorouracil) und sein orales Prodrug Capecitabin sind häufig verwendete Medikamente in verschiedenen Chemotherapieschemata. Laut Literatur erfahren etwa 30 % der Patienten während der Behandlung eine Toxizität von mindestens Grad 3, die hauptsächlich durch Durchfall, Mukositis, hämatologische Toxizität oder Hand-Fuß-Syndrom gekennzeichnet ist. Diese Toxizität kann zu Therapieabbruch oder -unterbrechung, Hospitalisierung und in 1 % der Fälle sogar zum Tod führen. Dies führt zu einem Anstieg der Gesundheitskosten, der hauptsächlich durch die Kosten für Krankenhausaufenthalte verursacht wird.

Der Metabolismus von 5-FU und seiner Prodrug wird hauptsächlich durch das Enzym Dehydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) bestimmt. Das für dieses Enzym kodierende Gen, das DPYD, ist für seinen genetischen Polymorphismus bekannt. Fünf Prozent der Bevölkerung haben einen partiellen DPYD-Mangel und 0,01 bis 0,1 Prozent einen vollständigen DPYP-Mangel. Ein partieller Mangel führt zu einer verminderten Aktivität von DPD und damit zu einem verminderten Abbau von 5-FU oder Capecitabin zu seinen inaktiven Metaboliten. Dies führt zu einer erhöhten Toxizität. Die vier DPYD-Varianten, die als klinisch am relevantesten angesehen werden, sind DPYD * 2A, DPYD * 13, c.1236G> A und c.2846A> T. Patienten mit den Polymorphismen DPYD * 2A und DPYD * 13 haben keine Restenzymaktivität, während bei Patienten mit den Polymorphismen 1236G> A und c.2846A> T noch eine teilweise Enzymaktivität vorhanden ist. Neben der Genotypisierung kann ein partieller DPYD-Mangel auch durch Phänotypisierung nachgewiesen werden. Bei reduzierter Enzymaktivität von DPYD wird der Abbau von Uracil gestört, was zu einem Anstieg von Uracil und einem Abfall von UH2 im Plasma führt. Es besteht eine starke Korrelation zwischen dem UH2/U-Verhältnis im Plasma und der Halbwertszeit, Clearance und den Plasmaspiegeln von 5-FU.

Die französischen Leitlinien HAS (La Haute Autorité de santé) empfehlen, die Dosis dieser Medikamente zu Beginn der Behandlung basierend auf den Ergebnissen sowohl der genetischen als auch der phänotypischen Studien anzupassen.

Das Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob die systematische Durchführung einer präventiven Geno- und Phänotypisierung und damit eine Dosisreduktion basierend auf den französischen Leitlinien und der Literatur während des ersten Behandlungsmonats die Toxizität Grad 3 oder höher bei den behandelten Patienten reduziert mit 5-FU oder Capecitabin.

Daher wurde ein monozentrischer, teils prospektiver und teils retrospektiver Studiengang entworfen.