Implementación de genotipado y fenotipado preventivo en pacientes tratados con 5-fluorouracilo o capecitabina

El 5-FU (5-fluorouracilo) y su profármaco oral capecitabina son fármacos de uso común en varios regímenes de quimioterapia. Según la literatura, aproximadamente el 30% de los pacientes experimentan al menos una toxicidad de grado tres durante el tratamiento, caracterizada principalmente por diarrea, mucositis, toxicidad hematológica o síndrome mano-pie. Esta toxicidad puede conducir a la discontinuación o interrupción de la terapia, hospitalización y en el 1% de los casos incluso a la muerte. Esto conduce a un aumento en los costos de atención de la salud, impulsado principalmente por el costo de la hospitalización.

El metabolismo del 5-FU y su profármaco está determinado principalmente por la enzima deshidropirimidina deshidrogenasa (DPD). El gen que codifica para esta enzima, el DPYD, es conocido por su polimorfismo genético. El cinco por ciento de la población tiene una deficiencia parcial de DPYD y entre el 0,01 y el 0,1 por ciento tiene una deficiencia total de DPYP. La deficiencia parcial conduce a una actividad reducida de DPD y, por lo tanto, a una degradación reducida de 5-FU o capecitabina a sus metabolitos inactivos. Esto conduce a un aumento de la toxicidad. Las cuatro variantes de DPYD consideradas clínicamente más relevantes son DPYD * 2A, DPYD * 13, c.1236G> A y c.2846A> T. Los pacientes con polimorfismos DPYD * 2A y DPYD * 13 no tienen actividad enzimática residual, mientras que en pacientes con polimorfismos 1236G> A y c.2846A> T, todavía hay actividad enzimática parcial presente. Además del genotipado, la deficiencia parcial de DPYD también puede detectarse mediante el fenotipado. En el caso de actividad enzimática reducida de DPYD, se altera la degradación de uracilo, provocando un aumento de uracilo y una disminución de UH2 en plasma. Existe una fuerte correlación entre la relación UH2/U en plasma y la vida media, el aclaramiento y los niveles plasmáticos de 5-FU.

Las directrices francesas, HAS (La Haute Autorité de santé), recomiendan ajustar la dosis de estos fármacos al inicio del tratamiento en función de los resultados de los estudios genéticos y fenotípicos.

El objetivo de este estudio es investigar si la implementación sistemática del genotipado y fenotipado preventivo y, por lo tanto, una reducción de la dosis basada en las guías francesas y la literatura durante el primer mes de tratamiento, reduce la toxicidad de grado 3 o mayor en los pacientes tratados. con 5-FU o capecitabina.

Por lo tanto, se diseñó un sendero monocéntrico, prospectivo parcial y retrospectivo parcial.