WP1066 bij kinderen met refractaire en progressieve of terugkerende kwaadaardige hersentumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd progressief medulloblastoom, kwaadaardig glioom of een andere recidiverende/progressieve kwaadaardige hersentumor hebben waarvoor geen curatieve maatregelen bestaan. Primaire spinale tumoren komen in aanmerking. DIPG en DMG H3K27M vereisen geen histologische bevestiging.
• Patiënten met DIPG en DMG met H3K27M die na bestraling zijn maar geen tumorprogressie hebben vertoond, komen ook in aanmerking.
• Patiënten moeten voorafgaand aan de experimentele behandeling eerder een standaardbehandeling hebben ondergaan, waaronder chirurgie, bestraling en/of eerstelijns adjuvante chemotherapie (WP1066).
• Patiënten moeten hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als <graad 1 indien niet gedefinieerd in geschiktheidscriteria) van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek begonnen. Er is geen bovengrens aan het aantal eerdere therapieën dat is toegestaan.
• Leeftijd > 3 tot 25 jaar.
• Karnofsky- of Lansky-prestatieschaalscore > 60%.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen> 1.000/mcl
  • Bloedplaatjes> 100.000 / mcL
  • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)< 5 x (<10 x bij gebruik van steroïden) institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele limieten voor leeftijd OF creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm.
  • PT/PTT < 1,5 x normale instellingsnorm
  • Patiënten met stabiele aanvallen (bijv. geen aanvallen gedurende ≥ 14 dagen en geen escalatie of toevoeging van anti-epileptica nodig) komen in aanmerking.
  • Ondertekende geïnformeerde schriftelijke toestemming verkregen van de patiënt als hij 18 jaar of ouder is, of van de voogd/wettelijke vertegenwoordiger als de patiënt jonger is dan 18 jaar

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten moeten hun laatste dosis van bekende myelosuppressieve antikankertherapie ten minste drie (3) weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen of ten minste zes (6) weken indien eerder nitroso-ureum.
• Biologisch middel of onderzoeksgeneesmiddel (antineoplastisch): de patiënt moet zijn laatste dosis van het onderzoeksmiddel of het biologische middel ≥ 7 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek hebben gekregen. Antilichamen: er moeten ≥ 21 dagen zijn verstreken sinds de infusie van de laatste dosis antilichaam, en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad ≤ 1. Middelen met verlengde halfwaardetijden: er moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan rekrutering .
• Immunotherapie: De patiënt moet immunotherapie hebben ondergaan (bijv. tumorvaccins, oncolytische virussen. etc.) uiterlijk 42 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

• Straling: Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling ≥ 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
  • Andere substantiële beenmergbestraling ≥ 6 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Lokale palliatieve XRT (kleine poort) ≥2 weken.
• Stamceltransplantatie: de patiënt moet ≥ 12 weken geleden zijn sinds de autologe beenmerg-/stamceltransplantatie voorafgaand aan inschrijving.
• Chirurgie Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle acute effecten van eerdere chirurgische ingrepen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als WP1066.
• Het enzymatische metabolismeprofiel van WP1066 is onbekend. Patiënten die geneesmiddelen krijgen die een significante interactie hebben met het CYP450-enzym(en), komen niet in aanmerking. Als ze echter worden overgeschakeld op andere medicijnen met een wash-outperiode van 2 weken, komen ze in aanmerking. Patiënten worden ook uitgesloten als ze binnen 7 dagen na de geplande eerste onderzoeksbehandelingsdag zijn blootgesteld aan medicijnen die voornamelijk CYP2D6-, 2C9- of 2C19-substraten, sterke remmers of inductoren en gevoelige substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik zijn.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geen enkele laesie kan groter zijn dan 5 cm in maximale diameter. Er is mogelijk geen klinisch significante middellijnverschuiving of hydrocephalus.
• De effecten van WP1066 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat WP1066 mogelijk teratogeen kan zijn of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met WP1066, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met WP1066. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken voordat ze aan de studie beginnen, tijdens de studie en gedurende 2 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ze moeten chirurgisch steriel zijn. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de WP1066-toediening.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met WP1066.
• Het potentieel voor verdere bloedingen bij gebruik van WP1066 is niet bekend. Het is aan de PI's om een ​​patiënt met een kleine, asymptomatische hersenbloeding in te schrijven, maar patiënten die symptomatische bloedingen hebben gehad, worden uitgesloten.
• Patiënten die verhoging van de dosis corticosteroïden nodig hebben, worden uitgesloten, maar patiënten die een stabiele of afnemende dosis krijgen gedurende ten minste één week voorafgaand aan de registratie, komen in aanmerking.
• De cardiale toxiciteit van WP1066 is niet bekend. Patiënten met een gemiddeld QTc-interval van >450 ms bij baseline worden dus uitgesloten. Gelijktijdig gebruik van middelen die het QT-interval verlengen, wordt vermeden.
• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen of aanvallen die escalatie of toevoeging van anti-epileptica vereisen, worden uitgesloten.
• Het gebruik van medicinale cannabis en CBD-olie is verboden tijdens de eerste 2 cycli van dit protocol. Patiënten moeten 3 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen cannabisolie meer gebruiken