WP1066 у детей с рефрактерными и прогрессирующими или рецидивирующими злокачественными опухолями головного мозга

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную прогрессирующую медуллобластому, злокачественную глиому или любую другую рецидивирующую/прогрессирующую злокачественную опухоль головного мозга, для которой не существует лечебных мероприятий. Подходят первичные опухоли позвоночника. DIPG и DMG H3K27M не требуют гистологического подтверждения.
• Пациенты с DIPG и DMG с H3K27M, которые перенесли облучение, но у которых не было прогрессирования опухоли, также имеют право на участие.
• Перед экспериментальным лечением пациенты должны пройти стандартное лечение, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или адъювантную химиотерапию первой линии (WP1066).
• Пациенты должны были оправиться от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как < степени 1, если она не определена в критериях приемлемости) всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование. Верхнего предела допустимого количества предшествующих терапий нет.
• Возраст > 3 до 25 лет.
• Оценка по шкале Карновски или Лански > 60%.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл
  • Тромбоциты> 100 000/мкл
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 5 x (<10 x при приеме стероидов) установленного верхнего предела нормы
  • креатинин в пределах возрастных норм ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
  • PT/PTT<1,5 x нормальный институциональный стандарт
  • Пациенты со стабильными припадками (например, отсутствие припадков в течение ≥ 14 дней и не требующие эскалации или добавления противоэпилептических препаратов) будут иметь право на участие.
  • Подписанное информированное письменное согласие, полученное от пациента, если ему исполнилось 18 лет, или от опекуна/законного представителя, если пациенту меньше 18 лет.

Критерий исключения:

• Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за три (3) недели до включения в исследование или не менее чем за шесть (6) недель, если до этого применяли нитромочевину.
• Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента за ≥ 7 дней до включения в исследование. Антитела: с момента инфузии последней дозы антител должно пройти ≥ 21 дня, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени ≤ 1. Агенты с длительным периодом полувыведения: до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения. .
• Иммунотерапия: пациент должен пройти иммунотерапию (например, противоопухолевые вакцины, онколитические вирусы. д.) не менее чем за 42 дня до регистрации.

• Облучение: пациенты должны были пройти последнюю фракцию:

  • Краниоспинальное облучение за ≥ 3 месяцев до включения в исследование.
  • Другое существенное облучение костного мозга за ≥ 6 недель до включения в исследование
  • Местная паллиативная XRT (малый порт) ≥2 недель.
• Трансплантация стволовых клеток: пациенту должно быть ≥ 12 недель после аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до включения в исследование.
• Хирургия Пациенты должны полностью восстановиться после всех острых последствий предшествующего хирургического вмешательства.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными WP1066 по химическому или биологическому составу.
• Профиль ферментативного метаболизма WP1066 неизвестен. Пациенты, получающие препараты, в значительной степени взаимодействующие с ферментом(ами) CYP450, не подходят для участия в исследовании. Однако, если они будут переведены на другие лекарства с 2-недельным окном вымывания, они будут иметь право на участие. Пациенты также исключаются из исследования, если в течение 7 дней до запланированного первого дня лечения в рамках исследования они подвергались воздействию препаратов, которые преимущественно являются субстратами CYP2D6, 2C9 или 2C19, сильными ингибиторами или индукторами и чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Максимальный диаметр единичного поражения не может превышать 5 см. Клинически значимого смещения срединной линии или гидроцефалии может не быть.
• Воздействие WP1066 на развивающийся плод человека неизвестно. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку WP1066 потенциально может быть тератогенным или иметь абортивные эффекты. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери WP1066, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится WP1066. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью до включения в исследование, во время исследования и в течение 2 месяцев после последней дозы исследуемого препарата или быть хирургически стерильными. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения WP1066.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с WP1066.
• Возможность дальнейшего кровотечения при использовании WP1066 неизвестна. На усмотрение PI будет включен пациент с небольшим бессимптомным кровоизлиянием в мозг, но пациенты, у которых были симптоматические кровоизлияния, будут исключены.
• Пациенты, которым требуется увеличение дозы кортикостероидов, будут исключены, но пациенты, получающие стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум одной недели до регистрации, будут иметь право на участие.
• Сердечная токсичность WP1066 неизвестна. Таким образом, пациенты, у которых средний интервал QTc > 450 мс на исходном уровне, будут исключены. Следует избегать одновременного применения препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Пациенты с неконтролируемыми судорогами или судорогами, требующими эскалации или добавления противоэпилептических препаратов, будут исключены.
• Использование медицинского каннабиса и масла CBD запрещено в течение первых 2 циклов этого протокола. Пациенты должны отказаться от масла каннабиса за 3 дня до регистрации.