WP1066 bei Kindern mit refraktären und fortschreitenden oder wiederkehrenden bösartigen Hirntumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes progressives Medulloblastom, malignes Gliom oder einen anderen rezidivierenden/progressiven bösartigen Hirntumor haben, für den es keine Heilmaßnahmen gibt. Primäre Wirbelsäulentumoren sind geeignet. DIPG und DMG H3K27M erfordern keine histologische Bestätigung.
• Patienten mit DIPG und DMG mit H3K27M, die sich nach der Bestrahlung befinden, aber keine Tumorprogression gezeigt haben, sind ebenfalls geeignet.
• Die Patienten müssen sich vor der experimentellen Behandlung einer Standardbehandlung einschließlich Operation, Bestrahlung und/oder adjuvanter Erstlinien-Chemotherapie unterzogen haben (WP1066).
• Die Patienten müssen sich von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als <Grad 1, falls nicht in den Eignungskriterien definiert) aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der erlaubten Vortherapien.
• Alter > 3 bis 25 Jahre.
• Score der Karnofsky- oder Lansky-Leistungsskala > 60 %.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/μl
  • Thrombozyten > 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x (< 10 x bei Einnahme von Steroiden) institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Altersgrenzen ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • PT/PTT < 1,5 x normaler institutioneller Standard
  • Patienten mit stabilen Anfällen (z. B. keine Anfälle für ≥ 14 Tage und keine Eskalation oder Zugabe von Antiepileptika erforderlich) kommen in Frage.
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung des Patienten, wenn der Patient 18 Jahre oder älter ist, oder des Vormunds/gesetzlichen Vertreters, wenn der Patient jünger als 18 Jahre ist

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens drei (3) Wochen vor Studieneinschluss oder mindestens sechs (6) Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie erhalten haben.
• Biologikum oder Prüfpräparat (antineoplastisch): Der Patient muss seine letzte Dosis des Prüfpräparats oder Biologikums ≥ 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben. Antikörper: ≥ 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sein. Wirkstoffe mit verlängerten Halbwertszeiten: Mindestens drei Halbwertszeiten müssen vor der Aufnahme verstrichen sein .
• Immuntherapie: Der Patient muss eine abgeschlossene Immuntherapie (z. Tumorimpfstoffe, onkolytische Viren. etc.) mindestens 42 Tage vor der Immatrikulation.

• Bestrahlung: Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

  • Kraniospinale Bestrahlung ≥ 3 Monate vor Einschreibung.
  • Andere erhebliche Knochenmarksbestrahlung ≥ 6 Wochen vor der Einschreibung
  • Lokale palliative XRT (kleiner Port) ≥2 Wochen.
• Stammzelltransplantation: Der Patient muss ≥ 12 Wochen seit der autologen Knochenmark-/Stammzelltransplantation vor der Einschreibung alt sein.
• Operation Die Patienten müssen vollständig von allen akuten Auswirkungen eines früheren chirurgischen Eingriffs genesen sein.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie WP1066 zurückzuführen sind.
• Das enzymatische Stoffwechselprofil von WP1066 ist unbekannt. Patienten, die Medikamente erhalten, die signifikant mit dem/den CYP450-Enzym(en) interagieren, sind nicht teilnahmeberechtigt. Wenn sie jedoch auf andere Medikamente mit einem 2-wöchigen Auswaschfenster umgestellt werden, sind sie berechtigt. Patienten sind ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor dem geplanten ersten Studienbehandlungstag Medikamenten ausgesetzt waren, die überwiegend CYP2D6-, 2C9- oder 2C19-Substrate, starke Inhibitoren oder Induktoren und sensitive Substrate von CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Keine einzelne Läsion darf einen maximalen Durchmesser von mehr als 5 cm haben. Möglicherweise liegt keine klinisch signifikante Mittellinienverschiebung oder Hydrozephalus vor.
• Die Auswirkungen von WP1066 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da WP1066 potenziell teratogen sein oder abortive Wirkungen haben könnte. Da nach der Behandlung der Mutter mit WP1066 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit WP1066 behandelt wird. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, vor Studieneintritt, während der Studie und für 2 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 2 Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von WP1066 eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit WP1066 nicht geeignet.
• Das Potenzial für weitere Blutungen bei der Verwendung von WP1066 ist nicht bekannt. Es liegt im Ermessen des PIs, einen Patienten mit einer kleinen, asymptomatischen Gehirnblutung aufzunehmen, aber Patienten, die symptomatische Blutungen hatten, werden ausgeschlossen.
• Patienten, die eine Eskalation der Kortikosteroiddosis benötigen, werden ausgeschlossen, aber Patienten, die mindestens eine Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten, sind geeignet.
• Die Herztoxizität von WP1066 ist unbekannt. Daher werden Patienten mit einem mittleren QTc-Intervall von >450 ms zu Studienbeginn ausgeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von Mitteln, die das QT-Intervall verlängern, wird vermieden.
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen oder Anfällen, die eine Eskalation oder die Zugabe von Antiepileptika erfordern, werden ausgeschlossen.
• Die Verwendung von medizinischem Cannabis und CBD-Öl ist während der ersten 2 Zyklen dieses Protokolls verboten. Die Patienten müssen vor der Aufnahme 3 Tage lang kein Cannabisöl mehr einnehmen