WP1066 en niños con tumores cerebrales malignos refractarios y progresivos o recurrentes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener meduloblastoma progresivo confirmado histológicamente, glioma maligno o cualquier otro tumor cerebral maligno recurrente/progresivo, para el cual no existen medidas curativas. Los tumores espinales primarios son elegibles. DIPG y DMG H3K27M no requieren confirmación histológica.
• Los pacientes con DIPG y DMG con H3K27M que están después de la radiación pero que no han presentado progresión del tumor también son elegibles.
• Los pacientes deben haberse sometido previamente al tratamiento estándar de atención que incluye cirugía, radiación y/o quimioterapia adyuvante de primera línea antes del tratamiento experimental (WP1066).
• Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como < grado 1 si no están definidas en los criterios de elegibilidad) de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio. No existe un límite superior para el número de terapias previas permitidas.
• Edad > 3 a 25 años.
• Puntuación de la escala de rendimiento de Karnofsky o Lansky > 60 %.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mcL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)< 5 x (<10 x si toma esteroides) límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales para la edad O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • PT/PTT< 1,5 x estándar institucional normal
  • Serán elegibles los pacientes con convulsiones estables (p. ej., sin convulsiones durante ≥ 14 días y que no requieran aumento o adición de medicamentos antiepilépticos).
  • Consentimiento informado por escrito firmado obtenido del paciente si es mayor de 18 años, o del tutor/representante legal si el paciente es menor de 18 años

Criterio de exclusión:

• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres (3) semanas antes de la inscripción en el estudio o al menos seis (6) semanas si antes tenían nitrosourea.
• Agente biológico o en investigación (antineoplásico): El paciente debe haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico ≥ 7 días antes de la inscripción en el estudio. Anticuerpos: deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a un grado ≤ 1. Agentes con vidas medias prolongadas: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes de la inscripción .
• Inmunoterapia: el paciente debe haber completado la inmunoterapia (p. vacunas tumorales, virus oncolíticos. etc.) al menos 42 días antes de la inscripción.

• Radiación: Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal ≥ 3 meses antes de la inscripción.
  • Otra irradiación sustancial de la médula ósea ≥ 6 semanas antes de la inscripción
  • XRT paliativo local (puerto pequeño) ≥2 semanas.
• Trasplante de células madre: el paciente debe tener ≥ 12 semanas desde el trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inscripción.
• Cirugía Los pacientes deben recuperarse por completo de todos los efectos agudos de una intervención quirúrgica previa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a WP1066.
• Se desconoce el perfil del metabolismo enzimático de WP1066. Los pacientes que reciben medicamentos que interactúan significativamente con las enzimas CYP450 no son elegibles. Sin embargo, si se cambian a otros medicamentos con una ventana de lavado de 2 semanas, serán elegibles. Los pacientes también están excluidos si han estado expuestos dentro de los 7 días del primer día de tratamiento del estudio planificado a medicamentos que son predominantemente sustratos de CYP2D6, 2C9 o 2C19, inhibidores o inductores potentes y sustratos sensibles de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Ninguna lesión individual puede tener más de 5 cm de diámetro máximo. Es posible que no haya un desplazamiento de la línea media clínicamente significativo o hidrocefalia.
• Se desconocen los efectos de WP1066 en el feto humano en desarrollo. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque WP1066 podría ser potencialmente teratogénico o tener efectos abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con WP1066, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con WP1066. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio, durante el estudio y durante 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o ser estériles quirúrgicamente. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de WP1066.
• Los pacientes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con WP1066.
• Se desconoce el potencial de hemorragia adicional con el uso de WP1066. Quedará a criterio del IP inscribir a un paciente que tenga una hemorragia cerebral asintomática pequeña, pero se excluirá a los pacientes que hayan tenido hemorragias sintomáticas.
• Se excluirán los pacientes que requieran un aumento de la dosis de corticosteroides, pero serán elegibles los pacientes que reciban una dosis estable o decreciente durante al menos una semana antes del registro.
• Se desconocen las toxicidades cardíacas de WP1066. Por lo tanto, se excluirán los pacientes que tengan un intervalo QTc medio >450 ms al inicio del estudio. Se evitará el uso concomitante de agentes que prolonguen el intervalo QT.
• Se excluirán los pacientes con convulsiones no controladas o convulsiones que requieran intensificación o adición de fármacos antiepilépticos.
• El uso de cannabis medicinal y aceite de CBD está prohibido durante los 2 primeros ciclos de este protocolo. Los pacientes deben estar sin aceite de cannabis durante 3 días antes de la inscripción