WP1066 nei bambini con tumori cerebrali maligni refrattari e progressivi o ricorrenti

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un medulloblastoma progressivo istologicamente confermato, glioma maligno o qualsiasi altro tumore cerebrale maligno ricorrente/progressivo, per il quale non esistono misure curative. I tumori spinali primari sono ammissibili. DIPG e DMG H3K27M non richiedono conferma istologica.
• Sono ammissibili anche i pazienti con DIPG e DMG con H3K27M che sono post-radiazione ma che non hanno mostrato progressione tumorale.
• I pazienti devono essere stati precedentemente sottoposti a trattamento standard di cura tra cui chirurgia, radioterapia e/o chemioterapia adiuvante di prima linea prima del trattamento sperimentale (WP1066).
• I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio. Non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti consentite.
• Età > da 3 a 25 anni.
• Punteggio Karnofsky o Lansky Performance Scale > 60%.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL
  • Piastrine > 100.000/mcL
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<5 x (<10 x se si assumono steroidi) limite superiore normale istituzionale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali per l'età OPPURE clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
  • PT/PTT<1,5 x normale standard istituzionale
  • Saranno ammissibili i pazienti con crisi epilettiche stabili (ad esempio, nessuna crisi per ≥ 14 giorni e che non richiedono un'escalation o l'aggiunta di farmaci antiepilettici).
  • Consenso scritto informato firmato ottenuto dal paziente se di età pari o superiore a 18 anni o dal tutore/rappresentante legale se il paziente ha meno di 18 anni

Criteri di esclusione:

• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre (3) settimane prima dell'arruolamento nello studio o almeno sei (6) settimane se prima della nitrosourea.
• Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Anticorpi: devono essere trascorsi ≥ 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere riportata al grado ≤ 1. Agenti con emivita prolungata: devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento .
• Immunoterapia: il paziente deve aver completato l'immunoterapia (ad es. vaccini tumorali, virus oncolitici. ecc.) almeno 42 giorni prima dell'immatricolazione.

• Radiazioni: i pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale ≥ 3 mesi prima dell'arruolamento.
  • Altra irradiazione sostanziale del midollo osseo ≥ 6 settimane prima dell'arruolamento
  • XRT palliativo locale (piccolo porto) ≥2 settimane.
• Trapianto di cellule staminali: il paziente deve avere ≥ 12 settimane dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima dell'arruolamento.
• Chirurgia I pazienti devono essere completamente guariti da tutti gli effetti acuti del precedente intervento chirurgico.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a WP1066.
• Il profilo del metabolismo enzimatico di WP1066 è sconosciuto. I pazienti che stanno assumendo farmaci che interagiscono in modo significativo con l'enzima(i) CYP450 non sono idonei. Tuttavia, se passano ad altri farmaci con una finestra di washout di 2 settimane, saranno idonei. I pazienti sono inoltre esclusi se sono stati esposti entro 7 giorni dal primo giorno di trattamento dello studio pianificato a farmaci che sono prevalentemente substrati del CYP2D6, 2C9 o 2C19, forti inibitori o induttori e substrati sensibili del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Nessuna singola lesione può avere un diametro massimo superiore a 5 cm. Potrebbe non esserci uno spostamento della linea mediana clinicamente significativo o idrocefalo.
• Gli effetti di WP1066 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché WP1066 potrebbe essere potenzialmente teratogeno o avere effetti abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con WP1066, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con WP1066. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite prima dell'ingresso nello studio, durante lo studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o essere chirurgicamente sterili. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di WP1066.
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con WP1066.
• Il potenziale per ulteriori emorragie con l'uso di WP1066 è sconosciuto. Sarà a discrezione del PI arruolare un paziente che ha una piccola emorragia cerebrale asintomatica, ma saranno esclusi i pazienti che hanno avuto emorragie sintomatiche.
• Saranno esclusi i pazienti che richiedono un aumento della dose di corticosteroidi, ma saranno idonei i pazienti che ricevono una dose stabile o in diminuzione per almeno una settimana prima della registrazione.
• Le tossicità cardiache di WP1066 sono sconosciute. Pertanto, saranno esclusi i pazienti che hanno un intervallo QTc medio >450 ms al basale. Sarà evitato l'uso concomitante di agenti che prolungano l'intervallo QT.
• Saranno esclusi i pazienti con convulsioni incontrollate o convulsioni che richiedono un'escalation o l'aggiunta di farmaci antiepilettici.
• L'uso di cannabis terapeutica e olio di CBD è proibito durante i primi 2 cicli di questo protocollo. I pazienti devono essere senza olio di cannabis per 3 giorni prima dell'arruolamento