Verbetering van geïnformeerde toestemming voor antikankeronderzoeken in een vroege fase (CONSENT)

i. Algemene achtergrond

Klinische onderzoeken in de vroege fase van oncologie worden steeds complexer met een snel toenemend aantal onderzoeksmiddelen, combinaties van deze middelen en een verscheidenheid aan proefontwerpen die rekening houden met het belang van gepersonaliseerde benaderingen en de hoop op snelle medicijnontdekking. Geïnformeerde toestemming voor oncologische onderzoeken in een vroege fase is altijd een controversieel gebied geweest en blijft nu relevant voor de bredere oncologische gemeenschap en de fase 1-onderzoeksgemeenschap. Een studie uit 2018 toonde significante leemten aan in het begrip van patiënten met betrekking tot de aard en bedoeling van oncologische onderzoeken in de vroege fase. In de medische oncologische gemeenschap is er al lang een discussie gaande over de aard van fase 1-onderzoeken en de ethiek van het toestaan ​​van kwetsbare patiënten om deel te nemen aan klinisch onderzoek waarbij het primaire doel is om de veilige dosis vast te stellen. Tegenstanders van het argument wijzen op de noodzaak om beide partijen te begrijpen en dat patiënten voldoende moeten begrijpen om in te stemmen, wat niet noodzakelijkerwijs volledig begrip is. Het feit dat deze groep patiënten hoopvol, optimistisch en wanhopig is, is goed gekarakteriseerd en speelt ongetwijfeld een rol in hun vermogen om informatie te verwerken die hen door het klinische onderzoeksteam wordt gepresenteerd.

ii. Empirisch onderzoek waaruit blijkt dat patiënten klinische onderzoeken in de vroege fase verkeerd begrijpen

Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat gevorderde kankerpatiënten (ACP) de aard en het doel van fase 1-oncologieonderzoeken verkeerd begrijpen. Meest recent hebben Hlubocky et al. toonde aan door audio-opnames te maken van klinische ontmoetingen tussen 101 ACP's en 29 oncologen dat ACP's een slecht begrip hadden. Slechts 26% kon zich het primaire doel van het onderzoek herinneren, namelijk veiligheid, en slechts 7% kon zich herinneren dat er een risico bestond op ernstige nadelige effecten, zoals orgaanschade. De studie toonde ook tekortkomingen aan in de communicatie met clinici, waarbij slechts 40% van de ontmoetingen een directe verklaring bevatte over het onderzoeksdoel, namelijk het vaststellen van veiligheid, toxiciteit en dosering. In 2010 toonde een soortgelijke studie van 17 oncologen en 52 patiënten in het Verenigd Koninkrijk aan dat verschillende belangrijke informatiegebieden, waaronder prognose, werden weggelaten uit de klinische ontmoeting. Joffe en collega's voerden ook een enquête uit onder proefdeelnemers (inclusief fase 1, 2 en 3 klinische proeven) en onderzoekers en vertoonden aanzienlijke gebreken in begrip. Bovendien toonden Pentz en collega's in een onderzoek onder 95 patiënten in fase 1-onderzoeken aan dat 68,4% van de patiënten een therapeutische misvatting had door twee kernvragen niet juist te beantwoorden ("Is het onderzoek voornamelijk bedoeld om onderzoek te helpen en kennis op te doen of van plan om u als persoon te helpen?" en "Beslist het onderzoek of uw arts over de behandelingen?"). Er was ook een verkeerd begrip van het risico dat verbonden is aan deelname aan een klinische studie in een vroege fase en dat ze het belangrijkste verschil tussen geïndividualiseerde zorg en klinisch onderzoek niet goed begrijpen. Er was een correlatie tussen lager onderwijs en lagere gezinsinkomens met therapeutische misvatting. Over het algemeen is er uitgebreid empirisch bewijs dat suggereert dat een aanzienlijk deel van de kankerpatiënten in een gevorderd stadium die klinische oncologische onderzoeken in een vroeg stadium overwegen, misvattingen koesteren over de aard en het ontwerp van deze onderzoeken.

iii. Informatiebladen voor deelnemers zijn te lang, te ingewikkeld en voldoen niet aan de informatiebehoefte van patiënten

Het is al lang bekend dat deelnemersinformatiebladen (PIS) of geïnformeerde toestemmingsformulieren (ICF) zeer complex en langdurig zijn in alle fasen van oncologische klinische onderzoeken. In 2007 toonden Beardsley en collega's aan dat PIS in lengte toenam en dat een objectieve maatstaf voor geïnformeerde toestemming (de QuIC-A), het begrip afnam naarmate PIS in lengte toenam. Er zijn geen gepubliceerde studies over de PIS die specifiek in fase 1-onderzoeken wordt gebruikt. In het tijdperk van combinatieproeven, Bayesiaans adaptief ontwerp en naadloze fase 1/2-ontwerpen kan de PIS voor fase 1-onderzoeken echter bijzonder complex zijn. Er is wettelijke vereiste voor openbaarmaking en er zijn bepaalde wettelijke vereisten, maar deze documenten zijn uiteindelijk onhandelbaar geworden, hebben een hekel aan onderzoekers en anekdotisch worden ze helemaal niet gelezen door deelnemers. Dit vergroot de problemen met betrekking tot therapeutische misvattingen die eerder naar voren kwamen nog verder. We merken op dat het Hastings Center een Fase 1-toestemmingsformulier van 3 pagina's heeft gepubliceerd, maar voor zover ons bekend is dit niet wijdverbreid. Over het algemeen worden PIS in dit tijdperk van steeds geavanceerder onderzoeksontwerp steeds langer en worden ze minder nuttig als aanvulling op het proces van geïnformeerde toestemming.

iv. Gebrek aan interventioneel onderzoek om het begrip te verbeteren

We hebben een literatuuronderzoek uitgevoerd naar interventies die zijn getest om het begrip van fase 1-onderzoeken door deelnemers te verbeteren, wat twee relevante onderzoeken opleverde. De eerste, een gesimuleerde onderwijsinterventie om het vertrouwen van clinici te verbeteren door Fallowfield et al. (2012) toonden aan dat een intensieve educatieve interventie van 8 uur bij clinici die betrokken waren bij onderzoeken in de vroege fase, hun zelfvertrouwen verbeterde, samen met de beoordelingen van het begrip van de patiëntsimulator(7). Ten tweede, Kass et al. (2009) randomiseerden 288 deelnemers om ofwel een educatieve computerpresentatie van 20 minuten ofwel een standaardbrochure over klinische onderzoeken te ontvangen en toonden aan dat ze het begrip van de patiënt over het doel van het onderzoek konden verbeteren van 16% naar 34%(8) en toonden ook aan dat er geen significante verschillen in kans op inschrijving. We merken op dat er meerdere pogingen zijn gedaan om kankerpatiënten in latere fasestudies mondiger te maken, waaronder audiovisuele technieken zoals multimediapresentaties (9), vragenlijsten met vragen (10) en keuzehulpmiddelen (11). Het is veelbelovend dat sponsors al stappen ondernemen om hun informatiebladen te verbeteren en er zijn al pogingen om audiovisueel materiaal en elektronische beoordeling van het begrip van de patiënt op te nemen.

v. Rechtvaardiging voor TOESTEMMING

CONSENT is een gerandomiseerde gecontroleerde studie die het effect onderzoekt van zowel een korte, jargonvrije, begrijpelijke taal deelnemersinformatieblad als een reeks online educatieve video's, op deelnemers die overwegen in te stemmen met een door een onderzoeker geïnitieerde studie binnen de Drug Development Unit. Onderzoeken in de vroege fase zijn de afgelopen tien jaar drastisch veranderd en er zijn op dit gebied in deze tijd geen interventiestudies gepubliceerd, en bijgevolg is dit een belangrijk gebied van onvervulde behoefte voor zowel patiënten als onderzoekers. Deze proef zal een gevalideerde meting van geïnformeerde toestemming gebruiken (Kwaliteit van geïnformeerde toestemming - Deel A) en zal een statistische hypothese testen, en zal ook de aanvaardbaarheid van de twee interventies voor patiënten onderzoeken. Hoewel de proef een gerandomiseerd ontwerp zal gebruiken, zal het ervoor zorgen dat alle deelnemers toegang krijgen tot het verbeterde toestemmingsmateriaal voorafgaand aan hun daadwerkelijke toestemmingsbezoek om eerlijkheid te garanderen. Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de standaardwerkprocedures, het beleid, de lokale R&D-managementrichtlijnen, Good Clinical Practice, inclusief het UK Policy Framework for Health and Social Care.

Research Governance Framework 2005 (2e editie)

2. Grondgedachte

Gezien de ethische noodzaak om ervoor te zorgen dat patiënten de aard en uitvoering van klinische studies begrijpen, en het duidelijk gedocumenteerde gebrek aan begrip in de literatuur, stellen we deze studie voor om te onderzoeken of een pragmatisch en uitvoerbaar programma van "verbeterde" geïnformeerde toestemming van invloed kan zijn op het doel van de patiënt en subjectief begrip. Het eerste deel van deze uitgebreide toestemming zal een samenvattende PIS zijn (voorbeeld bijgevoegd in bijlage) die de absoluut noodzakelijke informatie voor patiënten bevat - we hebben al een kwalitatief onderzoek uitgevoerd bij patiëntenfocusgroepen en hebben patiënten rechtstreeks naar hun prioriteiten gevraagd. De top drie prioriteiten geïdentificeerde patiënten waren

1. Zal deze proef voor mij werken?
2. Wat zijn de bijwerkingen?
3. Hoe vaak moet ik komen? Dit zal bestaan ​​uit een eenvoudig te begrijpen stroomschema.

Het tweede deel van deze uitgebreide toestemming zal een online link zijn naar 10 videomodules (transcripten bijgevoegd in bijlage) die de belangrijkste gebieden van de toestemming behandelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van deze educatieve hulpmiddelen voerden we een kwalitatieve analyse uit van transcripties van interviews met consultants, studiemanagers, klinische fellows, klinisch onderzoeksverpleegkundigen en patiënten van de DDU en identificeerden we de belangrijkste gebieden die de verschillende belanghebbenden aan patiënten wilden meedelen. We vroegen naar de belangrijkste gebieden die moeten worden gecommuniceerd, veelvoorkomende misverstanden en geprefereerde manieren om het begrip van de patiënt te verbeteren.