Miglioramento del consenso informato per le prove antitumorali in fase iniziale (CONSENT)

io. Background generale

Gli studi clinici in oncologia in fase iniziale stanno diventando sempre più complessi con una gamma in rapido aumento di agenti sperimentali, combinazioni di questi agenti e una varietà di progetti di sperimentazione che incorporano l'importanza di approcci personalizzati e la speranza di una rapida scoperta di farmaci. Il consenso informato per gli studi oncologici in fase iniziale è sempre stato un'area controversa e ora continua ad essere rilevante per la più ampia comunità oncologica e per la comunità degli studi di fase 1. Uno studio del 2018 ha dimostrato lacune significative nella comprensione dei pazienti in merito alla natura e all'intento degli studi oncologici in fase iniziale. C'è stato un dibattito di lunga data nella comunità dell'oncologia medica sulla natura degli studi di Fase 1 e sull'etica di consentire ai pazienti vulnerabili di partecipare alla ricerca clinica in cui lo scopo principale è stabilire la dose sicura. Gli oppositori dell'argomentazione sottolineano la necessità di comprendere entrambe le parti e che i pazienti devono comprendere abbastanza per acconsentire, il che non è necessariamente piena comprensione. Il fatto che questo gruppo di pazienti sia fiducioso, ottimista e disperato è stato ben caratterizzato e senza dubbio gioca un ruolo nella loro capacità di elaborare le informazioni presentate loro dal team di ricerca clinica.

ii. La ricerca empirica mostra che i pazienti fraintendono gli studi clinici in fase iniziale

Numerosi studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da cancro avanzato (ACP) fraintendono la natura e lo scopo degli studi oncologici di Fase 1. Più recentemente, Hlubocky et al. ha dimostrato attraverso registrazioni audio di incontri clinici tra 101 ACP e 29 oncologi che gli ACP avevano una scarsa comprensione. Solo il 26% è stato in grado di ricordare lo scopo principale della sperimentazione come sicurezza e solo il 7% è stato in grado di ricordare che esisteva il rischio di gravi effetti avversi come danni agli organi. Lo studio ha anche dimostrato carenze nella comunicazione clinica, con solo il 40% degli incontri contenenti una dichiarazione diretta sullo scopo della ricerca che era quello di stabilire la sicurezza, la tossicità e il dosaggio. Nel 2010, uno studio simile condotto su 17 oncologi e 52 pazienti nel Regno Unito ha mostrato che diverse aree chiave di informazioni, inclusa la prognosi, sono state omesse dall'incontro clinico. Joffe e colleghi hanno anche condotto un'indagine sui partecipanti allo studio (comprese le fasi 1, 2 e sperimentazioni cliniche) e ricercatori e ha mostrato significativi deficit di comprensione. Inoltre, in un sondaggio condotto su 95 pazienti in studi di fase 1, Pentz e colleghi hanno dimostrato che il 68,4% dei pazienti aveva un'idea sbagliata terapeutica non rispondendo correttamente a due domande fondamentali ("Lo studio di ricerca intende principalmente aiutare la ricerca e acquisire conoscenze o principalmente intenzione di aiutarti come persona?" e "Lo studio di ricerca o il tuo medico decide i trattamenti?"). C'è stato anche un malinteso sul rischio associato alla partecipazione a uno studio clinico in fase iniziale e sul fatto che non colgono correttamente la differenza fondamentale tra assistenza individualizzata e ricerca clinica. C'era una correlazione tra istruzione inferiore e redditi familiari inferiori con malinteso terapeutico. Nel complesso, vi sono ampie prove empiriche che suggeriscono che una percentuale significativa di pazienti affetti da cancro avanzato che prendono in considerazione gli studi clinici in fase iniziale di oncologia nutre idee sbagliate sulla natura e sul design di questi studi.

iii. I fogli informativi per i partecipanti sono troppo lunghi, troppo complessi e non soddisfano le esigenze informative dei pazienti

È stato a lungo riconosciuto che i fogli informativi del partecipante (PIS) o i moduli di consenso informato (ICF) sono estremamente complessi e lunghi in tutte le fasi delle sperimentazioni cliniche oncologiche. Nel 2007, Beardsley e colleghi hanno dimostrato che i PIS aumentavano in lunghezza e che una misura oggettiva del consenso informato (QuIC-A), la comprensione diminuiva con l'aumentare della lunghezza dei PIS. Non sono stati pubblicati studi sul PIS utilizzato specificamente negli studi di Fase 1. Tuttavia, nell'era delle prove combinate, del design adattivo bayesiano e dei progetti di fase 1/2 senza soluzione di continuità, il PIS per le prove di fase 1 può essere particolarmente complesso. Esistono requisiti normativi per la divulgazione e alcuni requisiti normativi, ma alla fine questi documenti sono diventati ingombranti, non apprezzati dagli investigatori e, aneddoticamente, non letti affatto dai partecipanti. Ciò amplifica ulteriormente le questioni relative al malinteso terapeutico che sono state evidenziate in precedenza. Notiamo che l'Hastings Center ha pubblicato un modulo di consenso di fase 1 di 3 pagine, ma per quanto ne sappiamo questo non è una pratica diffusa. Nel complesso, in quest'era di progettazione di studi sempre più sofisticata, i PIS stanno diventando più lunghi e stanno diventando meno utili come aggiunte al processo di consenso informato.

iv. Scarsità di ricerca interventistica per migliorare la comprensione

Abbiamo eseguito una revisione della letteratura esaminando gli interventi che sono stati testati per migliorare la comprensione dei partecipanti degli studi di fase 1 che hanno prodotto due studi pertinenti. Il primo, un intervento didattico simulato per migliorare la fiducia del medico di Fallowfield et al. (2012) hanno dimostrato che un intervento educativo intensivo di 8 ore sui medici coinvolti negli studi in fase iniziale ha migliorato la loro autostima insieme alle valutazioni di comprensione del simulatore del paziente (7). In secondo luogo, Kass et al. (2009) hanno randomizzato 288 partecipanti a ricevere una presentazione educativa basata su computer di 20 minuti o un opuscolo standard sulle sperimentazioni cliniche e hanno mostrato che potevano migliorare la comprensione da parte del paziente dello scopo della sperimentazione dal 16% al 34%(8) e hanno anche mostrato che non c'era differenze significative nella probabilità di iscrizione. Notiamo che ci sono stati molteplici sforzi diretti verso l'empowerment dei malati di cancro negli studi di fase successiva, comprese tecniche audiovisive come presentazioni multimediali (9), elenchi di domande (10) e aiuti alla decisione (11). È promettente che gli sponsor stiano già adottando misure per migliorare i loro fogli informativi e ci sono già tentativi di incorporare materiali audiovisivi e valutazione elettronica della comprensione del paziente.

v. Motivazione del CONSENSO

CONSENT sarà uno studio controllato randomizzato che esaminerà l'effetto sia di un breve foglio informativo sui partecipanti in linguaggio semplice e privo di gergo sia di una suite di video educativi online, sui partecipanti che considerano il consenso a uno studio avviato da un investigatore all'interno dell'Unità di sviluppo dei farmaci. Gli studi in fase iniziale sono cambiati radicalmente nell'ultimo decennio e non sono stati pubblicati studi interventistici in questo settore in questo periodo e di conseguenza si tratta di un'area significativa di necessità insoddisfatte sia per i pazienti che per i ricercatori. Questo studio utilizzerà una misura validata del consenso informato (Quality of Informed Consent - Part A) e potenziata per testare un'ipotesi statistica, ed esaminerà anche l'accettabilità dei due interventi per i pazienti. Sebbene lo studio impiegherà un disegno randomizzato, garantirà a tutti i partecipanti l'accesso ai materiali di consenso avanzato prima della loro effettiva visita di consenso per garantire l'equità. Questa sperimentazione sarà condotta in conformità con il protocollo, le procedure operative standard, le politiche, la guida alla gestione locale della ricerca e sviluppo, la buona pratica clinica, incluso il quadro politico del Regno Unito per l'assistenza sanitaria e sociale.

Research Governance Framework 2005 (2a edizione)

2. Motivazione

Dato l'imperativo etico di garantire che i pazienti comprendano la natura e la conduzione degli studi clinici, la mancanza di comprensione chiaramente documentata in letteratura, proponiamo questo studio per esaminare se un programma pragmatico e realizzabile di consenso informato "potenziato" può avere un impatto sull'obiettivo del paziente e comprensione soggettiva. La prima parte di questo consenso rafforzato sarà un PIS riassuntivo (esempio allegato in appendice) che contiene le informazioni assolutamente necessarie per i pazienti - abbiamo già condotto uno studio qualitativo sui focus group dei pazienti e abbiamo chiesto direttamente ai pazienti le loro priorità. Le prime tre priorità individuate dai pazienti erano

1. Questa prova funzionerà per me?
2. Quali sono gli effetti collaterali?
3. Quanto spesso devo venire? Questo consisterà in un diagramma di flusso di facile comprensione.

La seconda parte di questo consenso avanzato sarà un collegamento online a 10 moduli video (trascrizioni allegate in appendice) che coprono le aree chiave del consenso. Durante il processo di sviluppo di questi strumenti educativi, abbiamo eseguito un'analisi qualitativa delle trascrizioni delle interviste di consulenti, responsabili dello studio, borsisti clinici, infermieri di ricerca clinica e pazienti del DDU e identificato le aree chiave che i vari stakeholder desideravano comunicare ai pazienti. Abbiamo chiesto informazioni sulle aree chiave che devono essere comunicate, aree comuni di incomprensione e modi preferiti per migliorare la comprensione del paziente.