Förbättra informerat samtycke för prövningar mot cancer i tidiga faser (CONSENT)

i. Generell bakgrund

Kliniska prövningar inom onkologi i tidiga faser blir allt mer komplexa med ett snabbt ökande utbud av prövningsmedel, kombinationer av dessa ämnen och en mängd olika prövningsdesigner som inbegriper vikten av personliga tillvägagångssätt och hopp om att snabbt kunna upptäcka läkemedel. Informerat samtycke för onkologiska prövningar i tidig fas har alltid varit ett omtvistat område, och nu fortsätter det att vara av relevans för det bredare onkologiska samhället och fas 1-studierna. En studie från 2018 visade betydande luckor i förståelsen av patienter när det gäller arten och syftet med onkologiska studier i tidiga faser. Det har förekommit en långvarig debatt inom det medicinska onkologiska samhället om karaktären av fas 1-studier och etiken i att tillåta sårbara patienter att delta i klinisk forskning där det primära syftet är att fastställa den säkra dosen. Motståndare till argumentet pekar på behovet av att förstå båda sidor och att patienter måste förstå tillräckligt för att samtycka, vilket inte nödvändigtvis är full förståelse. Det faktum att denna grupp patienter är hoppfulla, optimistiska och desperata har karaktäriserats väl och spelar utan tvekan en roll för deras förmåga att bearbeta information som den kliniska forskargruppen presenterar för dem.

ii. Empirisk forskning som visar att patienter missförstår kliniska prövningar i tidiga faser

Flera studier har visat att avancerade cancerpatienter (ACP) missförstår karaktären och syftet med fas 1 onkologiska studier. Senast har Hlubocky et al. visade genom ljudinspelning av kliniska möten mellan 101 ACP och 29 onkologer att ACP hade en dålig förståelse. Endast 26 % kunde påminna sig om det primära syftet med prövningen som säkerhet och endast 7 % kunde påminna sig om att det fanns en risk för stora negativa effekter såsom organskador. Studien visade också brister i klinikkommunikation, med endast 40 % av mötena som innehöll ett direkt uttalande om forskningsändamålet var att fastställa säkerhet, toxicitet och dosering. Under 2010 visade en liknande studie av 17 onkologer och 52 patienter i Storbritannien att flera viktiga informationsområden, inklusive prognos, utelämnades från det kliniska mötet. Joffe och kollegor genomförde också en undersökning av försöksdeltagare (inklusive fas 1, 2 och 3 kliniska prövningar) och utredare och visade betydande brister i förståelsen. Dessutom, i en undersökning av 95 patienter i fas 1-studier, visade Pentz och kollegor att 68,4 % av patienterna hade en terapeutisk missuppfattning genom att inte svara korrekt på två kärnfrågor ("Är forskningsstudien mest avsedd att hjälpa forskning och få kunskap eller mestadels avser att hjälpa dig som person?" och "Besluter forskningsstudien eller din läkare behandlingarna?"). Det fanns också en missuppfattning om risken förknippad med att delta i en tidig fas klinisk prövning och att de inte korrekt förstår nyckelskillnaden mellan individualiserad vård och klinisk forskning. Det fanns ett samband mellan lägre utbildning och lägre familjeinkomster med terapeutisk missuppfattning. Sammantaget finns det omfattande empiriska bevis som tyder på att en betydande andel av avancerade cancerpatienter som överväger kliniska prövningar på onkologi i tidig fas hyser missuppfattningar om arten och utformningen av dessa prövningar.

iii. Informationsblad för deltagare är för långa, för komplexa och uppfyller inte patienternas informationsbehov

Det har länge varit känt att deltagarinformationsblad (PIS) eller Informed Consent Forms (ICF) är mycket komplexa och långa över alla faser av onkologiska kliniska prövningar. 2007 visade Beardsley och kollegor att PIS ökade i längd och att ett objektivt mått på informerat samtycke (QuIC-A), förståelsen minskade när PIS ökade i längd. Det har inte gjorts några publicerade studier på PIS som specifikt används i fas 1-studier. Men i en tid präglad av kombinationsförsök, Bayesian adaptiv design och sömlösa fas 1/2-designer, kan PIS för fas 1-försök vara särskilt komplex. Det finns regulatoriska krav på avslöjande och det finns vissa regulatoriska krav men dessa dokument har i slutändan blivit svårhanterliga, ogillas av utredarna och anekdotiskt, inte alls lästa av deltagarna. Detta förstärker ytterligare frågorna om terapeutisk missuppfattning som belystes tidigare. Vi noterar att Hastings Center har publicerat ett 3-sidigt fas 1-samtyckesformulär, men så vitt vi vet är detta inte i utbredd praxis. Sammantaget, i denna tid av allt mer sofistikerad testdesign, blir PIS längre och blir mindre användbara som komplement till processen för informerat samtycke.

iv. Brist på interventionell forskning för att förbättra förståelsen

Vi gjorde en genomgång av litteraturen och tittade på interventioner som har testats för att förbättra deltagarnas förståelse av fas 1-studier som gav två relevanta studier. Den första, en simulerad undervisningsintervention för att förbättra läkarens förtroende av Fallowfield et al. (2012) visade att en intensiv 8-timmars pedagogisk intervention på kliniker involverade i prövningar i tidiga faser förbättrade deras självförtroende tillsammans med patientsimulatorernas betyg av förståelse(7). För det andra, Kass et al. (2009) randomiserade 288 deltagare till att antingen få en 20-minuters pedagogisk datorbaserad presentation eller en standardbroschyr om kliniska prövningar och visade att de kunde förbättra patientens förståelse för försökets syfte från 16 % till 34 %(8) och visade även att det inte fanns någon betydande skillnader i sannolikhet för inskrivning. Vi noterar att det har gjorts flera ansträngningar inriktade på att stärka cancerpatienter i senare faser, inklusive audiovisuella tekniker som multimediapresentationer (9), frågelistor (10) och beslutshjälp (11). Lovande nog tar sponsorer redan steg för att förbättra sina informationsblad och det finns redan försök att införliva audiovisuellt material och elektronisk bedömning av patientens förståelse.

v. Motivering för SAMTYCKE

SAMTYCKE kommer att vara en randomiserad kontrollerad studie som undersöker effekten av både ett kort, jargongfritt, enkelt språk deltagarinformationsblad och en uppsättning utbildningsvideor online, på deltagare som överväger att samtycka till en utredarinitierad studie inom läkemedelsutvecklingsenheten. Tidiga fasförsök har förändrats dramatiskt under det senaste decenniet och det har inte publicerats några interventionsstudier inom detta område under denna tid och följaktligen är detta ett betydande område med otillfredsställt behov för både patienter och utredare. Denna studie kommer att använda ett validerat mått på informerat samtycke (Quality of Informed Consent - Del A) och drivs för att testa en statistisk hypotes, och kommer också att undersöka acceptansen av de två interventionerna för patienter. Även om prövningen kommer att använda en randomiserad design, kommer den att säkerställa att alla deltagare ges tillgång till det förbättrade samtyckesmaterialet före deras faktiska samtyckesbesök för att säkerställa rättvisa. Denna studie kommer att genomföras i enlighet med protokollet, standardförfaranden, policyer, lokal FoU-ledningsledning, god klinisk praxis inklusive UK Policy Framework for Health and Social Care.

Research Governance Framework 2005 (2:a upplagan)

2. Motivering

Med tanke på det etiska kravet att säkerställa att patienter förstår karaktären och utförandet av kliniska prövningar, den tydligt dokumenterade bristen på förståelse i litteraturen, föreslår vi denna prövning för att undersöka om ett pragmatiskt och genomförbart program med "förbättrat" ​​informerat samtycke kan påverka patientens mål och subjektiv förståelse. Den första delen av detta utökade samtycke kommer att vara ett sammanfattande PIS (exempel bifogat i bilaga) som innehåller den absolut nödvändiga informationen för patienterna – vi har redan genomfört en kvalitativ studie av patientfokusgrupper och har frågat patienterna direkt deras prioriteringar. De tre främsta prioriteringarna identifierade patienter var

1. Kommer den här testversionen att fungera för mig?
2. Vilka är biverkningarna?
3. Hur ofta måste jag komma? Detta kommer att bestå av ett lättförståeligt flödesschema.

Den andra delen av detta utökade samtycke kommer att vara en onlinelänk till 10 videomoduler (transkriptioner bifogade i bilagan) som täcker nyckelområden i samtycket. Under utvecklingsprocessen av dessa utbildningsverktyg genomförde vi en kvalitativ analys av utskrifter av intervjuer med konsulter, studieledare, kliniska stipendiater, kliniska forskningssjuksköterskor och patienter vid DDU och identifierade de nyckelområden som de olika intressenterna ville kommunicera till patienterna. Vi frågade om nyckelområden som behöver kommuniceras, vanliga områden av missförstånd och föredragna vägar framåt för att förbättra patientens förståelse.