Poprawa świadomej zgody na wczesne fazy badań przeciwnowotworowych (CONSENT)

I. Ogólne tło

Wczesna faza onkologicznych badań klinicznych staje się coraz bardziej złożona wraz z szybko rosnącą gamą środków badawczych, kombinacji tych środków i różnymi projektami badań, które uwzględniają znaczenie spersonalizowanego podejścia i nadzieję na szybkie odkrycie leku. Świadoma zgoda na badania onkologiczne we wczesnej fazie zawsze była kwestią sporną, a teraz nadal ma znaczenie dla szerszej społeczności onkologicznej i społeczności badań fazy 1. Badanie z 2018 roku wykazało znaczące luki w zrozumieniu przez pacjentów natury i celu wczesnych faz badań onkologicznych. W środowisku onkologicznym od dawna toczy się debata na temat natury badań fazy 1 i etyki dopuszczania wrażliwych pacjentów do udziału w badaniach klinicznych, których głównym celem jest ustalenie bezpiecznej dawki. Przeciwnicy argumentu wskazują na potrzebę zrozumienia obu stron oraz na to, że pacjenci muszą zrozumieć na tyle, aby wyrazić zgodę, co niekoniecznie oznacza pełne zrozumienie. Fakt, że ta grupa pacjentów jest pełna nadziei, optymizmu i desperacji, został dobrze scharakteryzowany i bez wątpienia odgrywa rolę w ich zdolności do przetwarzania informacji przedstawionych im przez zespół badań klinicznych.

II. Badania empiryczne pokazujące, że pacjenci źle rozumieją badania kliniczne wczesnej fazy

Wiele badań wykazało, że pacjenci z zaawansowaną chorobą nowotworową (ACP) nie rozumieją natury i celu badań onkologicznych fazy 1. Ostatnio Hlubocky i in. wykazali poprzez nagrywanie na kasetach audio spotkań klinicznych pomiędzy 101 AKP i 29 onkologami, że AKP słabo rozumieją. Tylko 26% było w stanie przypomnieć sobie główny cel badania, jakim było bezpieczeństwo, a tylko 7% było w stanie przypomnieć sobie, że istniało ryzyko poważnych działań niepożądanych, takich jak uszkodzenie narządów. Badanie wykazało również braki w komunikacji klinicysty, przy czym tylko 40% spotkań zawierało bezpośrednie stwierdzenie, że celem badania jest ustalenie bezpieczeństwa, toksyczności i dawkowania. W 2010 roku podobne badanie z udziałem 17 onkologów i 52 pacjentów w Wielkiej Brytanii wykazało, że w spotkaniu klinicznym pominięto kilka kluczowych obszarów informacji, w tym rokowanie. Joffe i współpracownicy przeprowadzili również ankietę wśród uczestników badania (w tym fazy 1, 2 i 3 badania kliniczne) i badaczy i wykazywał znaczne braki w zrozumieniu. Co więcej, w ankiecie przeprowadzonej na 95 pacjentach w badaniach fazy 1, Pentz i współpracownicy wykazali, że 68,4% pacjentów miało błędne wyobrażenie o terapii, nie odpowiadając prawidłowo na dwa podstawowe pytania („Czy badanie ma na celu głównie pomoc w badaniach i zdobyciu wiedzy, czy też głównie zamiar pomóc tobie jako osobie?” oraz „Czy badanie naukowe lub twój lekarz decydują o leczeniu?”). Wystąpiło również niezrozumienie ryzyka związanego z uczestnictwem we wczesnej fazie badania klinicznego i niewłaściwie pojmowano kluczową różnicę między zindywidualizowaną opieką a badaniami klinicznymi. Istniała korelacja między niższym wykształceniem i niższymi dochodami rodziny a błędnym podejściem terapeutycznym. Ogólnie rzecz biorąc, istnieją obszerne dowody empiryczne sugerujące, że znaczna część pacjentów z zaawansowanym rakiem rozważających wczesne fazy onkologicznych badań klinicznych ma błędne wyobrażenia na temat natury i projektu tych badań.

iii. Karty informacyjne dla uczestników są zbyt długie, zbyt złożone i nie spełniają potrzeb informacyjnych pacjentów

Od dawna wiadomo, że arkusze informacyjne dla uczestników (PIS) lub formularze świadomej zgody (ICF) są bardzo złożone i długie we wszystkich fazach onkologicznych badań klinicznych. W 2007 roku Beardsley i współpracownicy wykazali, że PIS wydłużał się i że obiektywna miara świadomej zgody (QuIC-A) zmniejszała zrozumienie wraz ze wzrostem długości PIS. Nie opublikowano żadnych badań dotyczących PIS stosowanych konkretnie w badaniach Fazy 1. Jednak w dobie prób łączonych, adaptacyjnego projektowania bayesowskiego i płynnych projektów fazy 1/2, PIS dla prób fazy 1 może być szczególnie złożony. Istnieją wymogi prawne dotyczące ujawniania i pewne wymogi regulacyjne, ale ostatecznie dokumenty te stały się nieporęczne, nielubiane przez śledczych i anegdotycznie w ogóle nie czytane przez uczestników. To jeszcze bardziej potęguje problemy związane z nieporozumieniami terapeutycznymi, na które zwrócono uwagę wcześniej. Zwracamy uwagę, że Centrum Hastings opublikowało 3-stronicowy formularz zgody na fazę 1, ale zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nie jest to powszechna praktyka. Ogólnie rzecz biorąc, w dobie coraz bardziej wyrafinowanych projektów badań, PIS stają się dłuższe i stają się mniej przydatne jako uzupełnienie procesu świadomej zgody.

iv. Niedostatek badań interwencyjnych w celu poprawy zrozumienia

Dokonaliśmy przeglądu literatury, analizując interwencje, które zostały przetestowane w celu poprawy zrozumienia przez uczestników badań fazy 1, w wyniku czego uzyskaliśmy dwa odpowiednie badania. Pierwsza, symulowana interwencja dydaktyczna, mająca na celu poprawę pewności siebie klinicysty, przeprowadzona przez Fallowfielda i in. (2012) wykazali, że intensywna 8-godzinna interwencja edukacyjna klinicystów biorących udział w badaniach wczesnej fazy poprawiła ich pewność siebie wraz z oceną zrozumienia symulatora pacjenta(7). Po drugie, Kass i in. (2009) losowo przydzielili 288 uczestników do 20-minutowej edukacyjnej prezentacji komputerowej lub standardowej broszury na temat badań klinicznych i wykazali, że mogą poprawić zrozumienie przez pacjentów celu badania z 16% do 34%(8), a także wykazali, że nie było znaczne różnice w prawdopodobieństwie przyjęcia. Zauważamy, że podjęto wiele wysiłków skierowanych na wzmocnienie pozycji pacjentów z rakiem w późniejszych fazach badań, w tym techniki audiowizualne, takie jak prezentacje multimedialne (9), listy pytań (10) i pomoce decyzyjne (11). Obiecująco, sponsorzy już podejmują kroki w celu ulepszenia swoich arkuszy informacyjnych i są już próby włączenia materiałów audiowizualnych i elektronicznej oceny zrozumienia pacjenta.

v. Uzasadnienie ZGODY

CONSENT będzie randomizowanym, kontrolowanym badaniem badającym wpływ zarówno krótkiego, wolnego od żargonu, prostego arkusza informacyjnego dla uczestnika, jak i zestawu filmów edukacyjnych online, na uczestników rozważających wyrażenie zgody na badanie zainicjowane przez badacza w Jednostce ds. Rozwoju Leków. Badania wczesnej fazy zmieniły się radykalnie w ciągu ostatniej dekady iw tym czasie nie opublikowano żadnych badań interwencyjnych w tej dziedzinie, w związku z czym jest to istotny obszar niezaspokojonych potrzeb zarówno pacjentów, jak i badaczy. W tym badaniu zostanie wykorzystana zwalidowana miara świadomej zgody (Jakość świadomej zgody — część A) i moc do przetestowania hipotezy statystycznej, a także zbadana zostanie akceptowalność dwóch interwencji przez pacjentów. Chociaż badanie będzie miało losowy charakter, zapewni wszystkim uczestnikom dostęp do materiałów dotyczących rozszerzonej zgody przed ich rzeczywistą wizytą w celu zapewnienia uczciwości. To badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, standardowymi procedurami operacyjnymi, zasadami, lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zarządzania badaniami i rozwojem, dobrą praktyką kliniczną, w tym brytyjskimi zasadami ramowymi dotyczącymi zdrowia i opieki społecznej.

Ramy zarządzania badaniami naukowymi 2005 (wydanie drugie)

2. Uzasadnienie

Biorąc pod uwagę etyczny imperatyw, aby upewnić się, że pacjenci rozumieją naturę i przebieg badań klinicznych, wyraźnie udokumentowany brak zrozumienia w literaturze, proponujemy tę próbę w celu zbadania, czy pragmatyczny i możliwy do dostarczenia program „wzmocnionej” świadomej zgody może wpłynąć na cel pacjenta i subiektywne rozumienie. Pierwszą częścią tej rozszerzonej zgody będzie podsumowanie PIS (przykład w załączniku), które zawiera absolutnie niezbędne informacje dla pacjentów – przeprowadziliśmy już jakościowe badanie grup fokusowych pacjentów i zapytaliśmy pacjentów bezpośrednio o ich priorytety. Trzy najważniejsze priorytety zidentyfikowanych pacjentów były

1. Czy ta wersja próbna będzie dla mnie skuteczna?
2. Jakie są skutki uboczne?
3. Jak często muszę przychodzić? Będzie to składało się z łatwego do zrozumienia schematu blokowego.

Drugą częścią tej rozszerzonej zgody będzie łącze internetowe do 10 modułów wideo (transkrypcje w załączniku) obejmujących kluczowe obszary zgody. Podczas procesu opracowywania tych narzędzi edukacyjnych przeprowadziliśmy analizę jakościową transkrypcji wywiadów konsultantów, kierowników badań, stypendystów klinicznych, pielęgniarek zajmujących się badaniami klinicznymi i pacjentów DDU oraz zidentyfikowaliśmy kluczowe obszary, które różni interesariusze chcieli przekazać pacjentom. Zapytaliśmy o kluczowe obszary, które należy przekazać, wspólne obszary nieporozumień i preferowane sposoby poprawy zrozumienia pacjenta.