Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van orale NX-13 bij gezonde volwassenen, mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Gezonde vrijwilligers worden opgenomen in deel A of deel B van het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten;
  2. Volwassen mannen en vrouwen van 18 tot en met 64 jaar bij de screening;
  3. Body mass index (BMI) ≥ 19,0 en ≤ 31,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht ≥ 60,0 en ≤ 85,0 kg bij screening;
  4. Niet-rokers zijn (inclusief tabak, e-sigaretten en marihuana) gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;

  5. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen bij screening en pre-dosis op dag 1, inclusief:

     1. Lichamelijk onderzoek zonder klinisch relevante bevindingen;
     2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 tot 160 mmHg en diastolische bloeddruk in het bereik van 50 tot 95 mmHg na 5 minuten in rugligging;
     3. Hartslag (HR) in het bereik van 50 tot 100 bpm na 5 minuten rust in rugligging;
     4. Lichaamstemperatuur, tussen 35,0°C en 37,5°C;
     5. Geen klinisch significante bevindingen in serumchemie-, hematologie-, stollings- en urineonderzoekstests zoals beoordeeld door de onderzoeker;

  6. Conventionele ECG-opname met 12 afleidingen in drievoud (het gemiddelde van drievoudige metingen zal worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt voor screening en dag 1) in overeenstemming met normale hartgeleiding en -functie, waaronder:

     1. Normaal sinusritme met HR tussen 50 en 100 spm, inclusief;
     2. QTcF tussen 350 tot 450 msec voor mannelijke proefpersonen en 350 tot 470 msec voor vrouwelijke proefpersonen, inclusief;
     3. QRS-duur < 120 msec;
     4. PR-interval van ≤ 210 msec;
     5. Morfologie van het elektrocardiogram consistent met een gezonde cardiale ventriculaire geleiding en normaal ritme, en met meting van het QT-interval;
     6. Geen familiegeschiedenis van kort of lang QT-syndroom;
     7. Geen geschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes of de diagnose;
  7. Vrouwelijke deelnemers moeten: a. niet vruchtbaar zijn, dwz chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie ten minste 6 weken voor screening) of postmenopauzaal (waar postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak), of b. Als u zwanger kunt worden, moet u een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij de screening (bloedtest) en vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag -1 urinetest). Ze moeten ermee instemmen om niet te proberen zwanger te worden, mogen geen eicellen doneren en moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijlage 4) vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  8. Mannelijke deelnemers, indien niet chirurgisch gesteriliseerd, moeten bereid zijn om geen sperma te doneren en, als ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden, moeten ze bereid zijn een condoom te gebruiken naast het feit dat de vrouwelijke partner een zeer effectief anticonceptiemiddel gebruikt methode (bijlage 4) vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel;
  9. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor bloedafname;
  10. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksbeoordelingen en zich te houden aan het protocolschema en de beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

• Gezonde vrijwilligers worden uitgesloten van deel A of deel B van het onderzoek als er bij de screening, dag -1 of vóór de dosis op dag 1 aanwijzingen zijn voor een van de volgende zaken:

  1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, pulmonale, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of neurologische aandoeningen, inclusief elke acute ziekte of operatie in de afgelopen 3 maanden waarvan de PI heeft vastgesteld dat deze klinisch relevant is;
  2. Huidige infectie waarvoor antibiotica, antischimmelmiddelen, antiparasitaire of antivirale medicijnen nodig zijn;
  3. Elke voorgeschiedenis van een kwaadaardige ziekte in de afgelopen 10 jaar (exclusief chirurgisch gereseceerd huidplaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom);
  4. Aanwezigheid van klinisch relevante immunosuppressie door, maar niet beperkt tot, immunodeficiëntie-aandoeningen zoals gewone variabele hypogammaglobulinemie;
  5. Gebruik van of plannen om systemische immunosuppressiva (bijv. corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine) of immunomodulerende medicatie (bijv. interferon) te gebruiken tijdens het onderzoek of binnen 4 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
  6. Leverfunctietestresultaten (dwz ASAT, ALAT en gammaglutamyltransferase [GGT]) en totaal bilirubine mogen niet meer dan 1,2 maal hoger zijn dan de ULN;
  7. Positieve testresultaten voor actieve antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV);
  8. Voorgeschiedenis van actieve, latente of onvoldoende behandelde tuberculose (tbc)-infectie;
  9. Aanwezigheid of gevolgen hebben van gastro-intestinale, lever-, nier- of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren;
  10. Geschatte creatinineklaring (CrCl) < 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of serumcreatinine meer dan 1,5 maal hoger dan de ULN;
  11. Geschiedenis van middelenmisbruik of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
  12. Positieve testresultaten voor drugs of alcohol;
  13. Gebruik van elk recept of vrij verkrijgbare medicatie (inclusief kruidenproducten, dieethulpmiddelen en hormoonsupplementen) binnen 10 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve incidenteel gebruik van paracetamol;
  14. Aangetoond klinisch significant (vereiste interventie, bijv. bezoek aan de spoedeisende hulp, toediening van epinefrine) allergische reacties (bijv. voedsel-, medicijn- of atopische reacties, astmatische episodes) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de vrijwilliger om deel te nemen aan de rechtszaak;
  15. Bekende overgevoeligheid voor een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel;
  16. Gebruik van levende vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van het griepvaccin;
  17. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve serumzwangerschapstest bij screening of een positieve urinezwangerschapstest met bevestigende serumzwangerschapstest op dag -1;
  18. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
  19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
  20. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de PI de vrijwilliger ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of waarschijnlijkheid van niet-naleving van enige studievereisten;
  21. Is een werknemer van een onderzoeker of sponsor of een direct familielid van een onderzoeker.