Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de NX-13 oral en adultos sanos voluntarios masculinos y femeninos

Criterios de inclusión:

• Los voluntarios sanos se incluirán en la Parte A o la Parte B del estudio si cumplen todos los criterios siguientes:

  1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y debe poder comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos;
  2. Hombres y mujeres adultos, de 18 a 64 años de edad (inclusive) en el momento de la selección;
  3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 19,0 y ≤ 31,0 kg/m2, con un peso corporal ≥ 60,0 y ≤ 85,0 kg en la selección;
  4. ser no fumadores (incluidos tabaco, cigarrillos electrónicos y marihuana) durante al menos 1 mes antes de la primera administración del fármaco del estudio;

  5. Médicamente sano sin anomalías clínicamente significativas en la selección y antes de la dosis el día 1, que incluye:

     1. Examen físico sin hallazgos clínicamente relevantes;
     2. Presión arterial sistólica en el rango de 90 a 160 mmHg y presión arterial diastólica en el rango de 50 a 95 mmHg después de 5 minutos en posición supina;
     3. Frecuencia cardíaca (FC) en el rango de 50 a 100 lpm después de 5 minutos de descanso en posición supina;
     4. Temperatura corporal, entre 35,0°C y 37,5°C;
     5. No hay hallazgos clínicamente significativos en las pruebas de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina a juicio del investigador;

  6. Registro de ECG convencional de 12 derivaciones por triplicado (la media de las mediciones por triplicado se usará para determinar la elegibilidad en la selección y el Día 1) consistente con la conducción y función cardíaca normal, que incluye:

     1. Ritmo sinusal normal con FC entre 50 y 100 lpm, inclusive;
     2. QTcF entre 350 a 450 mseg para sujetos masculinos y 350 a 470 mseg para sujetos femeninos, inclusive;
     3. QRS duración de < 120 mseg;
     4. intervalo PR de ≤ 210 mseg;
     5. Morfología del electrocardiograma compatible con conducción ventricular cardiaca sana y ritmo normal, y con medición del intervalo QT;
     6. Sin antecedentes familiares de síndrome de QT corto o largo;
     7. Sin antecedentes de factores de riesgo para torsade de pointes o el diagnóstico;
  7. Las participantes femeninas deben: a. Ser en edad fértil, es decir, esterilizada quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la selección) o posmenopáusica (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa), o b. Si está en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección (análisis de sangre) y antes de la primera administración del fármaco del estudio (análisis de orina del día -1). Deben aceptar no intentar quedar embarazadas, no deben donar óvulos y deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (Apéndice 4) desde la firma del formulario de consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  8. Los participantes masculinos, si no están esterilizados quirúrgicamente, deben estar dispuestos a no donar esperma y, si tienen relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, deben estar dispuestos a usar un condón además de que la pareja femenina use un anticonceptivo altamente efectivo. método (Apéndice 4) desde la firma del formulario de consentimiento hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio;
  9. Tener un acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre;
  10. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio y adherirse al cronograma y las restricciones del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Los voluntarios sanos serán excluidos de la Parte A o la Parte B del estudio si hay evidencia de cualquiera de los siguientes en la selección, el Día -1 o antes de la dosis el Día 1:

  1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas o neurológicas significativas, incluida cualquier enfermedad aguda o cirugía en los últimos 3 meses que el IP determine que es clínicamente relevante;
  2. Infección actual que requiere medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios o antivirales;
  3. Cualquier antecedente de enfermedad maligna en los últimos 10 años (excluye carcinoma epidermoide o basocelular extirpado quirúrgicamente);
  4. Presencia de inmunosupresión clínicamente relevante de, pero no limitado a, condiciones de inmunodeficiencia tales como hipogammaglobulinemia variable común;
  5. Uso o planes de uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., corticosteroides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o inmunomoduladores (p. ej., interferón) durante el estudio o dentro de los 4 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
  6. Los resultados de las pruebas de función hepática (es decir, AST, ALT y gamma glutamil transferasa [GGT]) y la bilirrubina total no deben estar elevados más de 1,2 veces por encima del ULN;
  7. Resultados positivos de la prueba para anticuerpos activos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC);
  8. Antecedentes de infección tuberculosa (TB) activa, latente o inadecuadamente tratada;
  9. Presencia o secuelas de afecciones gastrointestinales, hepáticas, renales u otras que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos;
  10. Depuración de creatinina estimada (CrCl) < 40 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica más de 1,5 veces por encima del LSN;
  11. Historial de abuso de sustancias o abuso de alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
  12. Resultados positivos de pruebas de drogas o alcohol;
  13. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre (incluidos los productos herbales, las ayudas dietéticas y los suplementos hormonales) dentro de los 10 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio, excepto el uso ocasional. de paracetamol;
  14. Reacciones alérgicas clínicamente significativas demostradas (intervención requerida, p. ej., visita a la sala de emergencias, administración de epinefrina) (p. ej., alimentos, medicamentos o reacciones atópicas, episodios asmáticos) que, en opinión del investigador, interferirían con la capacidad del voluntario para participar en la prueba;
  15. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio;
  16. Uso de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, excepto la vacuna contra la influenza;
  17. Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero positiva en la selección o una prueba de embarazo en orina positiva con una prueba de embarazo en suero confirmatoria el Día -1;
  18. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días previos a la administración del primer fármaco del estudio, o pérdida de sangre total de más de 500 ml dentro de los 30 días previos a la aleatorización, o recepción de una transfusión de sangre dentro del año posterior a la administración del primer fármaco del estudio;
  19. Participación en otro ensayo clínico de investigación dentro de los 60 días anteriores a la administración del primer fármaco del estudio;
  20. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión del PI, haría que el voluntario no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad para cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de los requisitos del estudio;
  21. Es un empleado de un investigador o patrocinador o un pariente inmediato de un investigador.