Безопасность, переносимость и фармакокинетика перорального NX-13 у здоровых взрослых мужчин и женщин-добровольцев

Критерии включения:

• Здоровые добровольцы будут включены в часть А или часть В исследования, если они удовлетворяют всем следующим критериям:

  1. Должен дать письменное информированное согласие до проведения каких-либо действий, связанных с исследованием, и должен быть в состоянии понять весь характер и цель исследования, включая возможные риски и побочные эффекты;
  2. Взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 64 лет (включительно) на момент скрининга;
  3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 19,0 и ≤ 31,0 кг/м2, при массе тела ≥ 60,0 и ≤ 85,0 кг при скрининге;
  4. Не курить (включая табак, электронные сигареты и марихуану) в течение как минимум 1 месяца до первого приема исследуемого препарата;

  5. Здоров с медицинской точки зрения без клинически значимых отклонений при скрининге и до введения дозы в 1-й день, в том числе:

     1. Физикальное обследование без каких-либо клинически значимых результатов;
     2. Систолическое АД в пределах от 90 до 160 мм рт.ст. и диастолическое АД в пределах от 50 до 95 мм рт.ст. через 5 мин в положении лежа;
     3. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в пределах от 50 до 100 уд/мин после 5-минутного отдыха в положении лежа;
     4. Температура тела от 35,0°С до 37,5°С;
     5. Отсутствие клинически значимых результатов в биохимическом анализе сыворотки, гематологии, коагулограмме и анализе мочи по оценке исследователя;

  6. Обычная запись ЭКГ в 12 отведениях в трех повторностях (среднее значение трехкратных измерений будет использоваться для определения приемлемости при скрининге и в День 1) соответствует нормальной сердечной проводимости и функции, включая:

     1. Нормальный синусовый ритм с ЧСС от 50 до 100 уд/мин включительно;
     2. QTcF от 350 до 450 мс для мужчин и от 350 до 470 мс для женщин включительно;
     3. продолжительность комплекса QRS < 120 мс;
     4. интервал PR ≤ 210 мс;
     5. Морфология электрокардиограммы соответствовала здоровой сердечной желудочковой проводимости и нормальному ритму, а также измерению интервала QT;
     6. отсутствие в семейном анамнезе синдрома короткого или удлиненного интервала QT;
     7. Отсутствие в анамнезе факторов риска torsade de pointes или диагноза;
  7. Участники женского пола должны: a. Быть недетородным, т. е. хирургически стерилизованным (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия не менее чем за 6 недель до скрининга) или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины), или b. Если женщина имеет детородный потенциал, она должна иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге (анализ крови) и перед первым введением исследуемого препарата (анализ мочи на 1-й день). Они должны согласиться не пытаться забеременеть, не должны быть донорами яйцеклеток и должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (Приложение 4) с момента подписания формы согласия и по крайней мере до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  8. Участники мужского пола, если они не стерилизованы хирургическим путем, должны быть готовы не сдавать сперму и, если они вступают в половой акт с партнершей, которая может забеременеть, должны быть готовы использовать презерватив в дополнение к тому, чтобы партнерша использовала высокоэффективное противозачаточное средство. метод (Приложение 4) с момента подписания формы согласия до истечения не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата;
  9. иметь подходящий венозный доступ для забора крови;
  10. Быть готовым и способным выполнять все оценки исследования и придерживаться графика и ограничений протокола.

Критерий исключения:

• Здоровые добровольцы будут исключены из части A или части B исследования, если при скрининге, в день -1 или перед введением дозы в день 1 будут обнаружены какие-либо из следующих признаков:

  1. История или наличие значительных сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических или неврологических заболеваний, включая любые острые заболевания или хирургические вмешательства в течение последних 3 месяцев, определенные PI как клинически значимые;
  2. Текущая инфекция, требующая антибиотиков, противогрибковых, противопаразитарных или противовирусных препаратов;
  3. Любое злокачественное заболевание в анамнезе за последние 10 лет (за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака после хирургической резекции кожи);
  4. Наличие клинически значимой иммуносупрессии из-за иммунодефицитных состояний, таких как распространенная вариабельная гипогаммаглобулинемия, но не ограничиваясь ими;
  5. Использование или планы использования системных иммунодепрессантов (например, кортикостероидов, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина) или иммуномодулирующих препаратов (например, интерферона) во время исследования или в течение 4 месяцев до первого введения исследуемого препарата;
  6. Результаты функциональных проб печени (т.е. АСТ, АЛТ и гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ]) и общий билирубин не должны превышать ВГН более чем в 1,2 раза;
  7. Положительные результаты теста на антитела к активному вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) или вирусу гепатита С (ВГС);
  8. История активной, латентной или неадекватно леченной туберкулезной (ТБ) инфекции;
  9. Наличие или последствия желудочно-кишечных, печеночных, почечных или других состояний, которые, как известно, мешают всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств;
  10. Расчетный клиренс креатинина (КК) < 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или креатинин сыворотки более чем в 1,5 раза выше ВГН;
  11. Злоупотребление психоактивными веществами или алкоголем в анамнезе в течение 12 месяцев до первого приема исследуемого препарата;
  12. Положительные результаты теста на наркотики или алкоголь;
  13. Использование любых лекарств, отпускаемых по рецепту или без рецепта (включая растительные продукты, диетические добавки и гормональные добавки) в течение 10 дней или 5 периодов полураспада лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата, за исключением случайного использования. парацетамол;
  14. Продемонстрированные клинически значимые (необходимое вмешательство, например, посещение отделения неотложной помощи, введение адреналина) аллергические реакции (например, пищевые, лекарственные или атопические реакции, астматические эпизоды), которые, по мнению исследователя, могли бы помешать добровольцу участвовать в судебный процесс;
  15. Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов исследуемого препарата;
  16. Использование любых живых вакцин в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, за исключением вакцины против гриппа;
  17. Для женщин детородного возраста положительный тест на беременность в сыворотке при скрининге или положительный тест на беременность в моче с подтверждающим тестом на беременность в сыворотке в День -1;
  18. Донорство крови или плазмы в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, или потеря цельной крови более 500 мл в течение 30 дней до рандомизации, или получение переливания крови в течение 1 года после первого введения исследуемого препарата;
  19. Участие в другом исследовательском клиническом исследовании в течение 60 дней до первого введения исследуемого препарата;
  20. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению ИП, сделают добровольца непригодным для участия в этом исследовании, включая неспособность в полной мере выполнять требования протокола исследования или вероятность несоблюдения каких-либо требований исследования;
  21. Является сотрудником следователя или спонсором или ближайшим родственником следователя.